遺傳代謝缺陷病不遙遠,這些孩子可以接種疫苗嗎?

詳細解答各類遺傳代謝缺陷病患兒的疫苗接種問題，文章很長，全是乾貨~

報告專家丨四川大學華西第二醫院 楊凡教授

整理丨兒科蠟筆小新

來源丨醫學界兒科頻道

預防接種是兒童保健的重要手段，可有效地預防多種傳染性疾病。

疫苗均為生物製劑，需刺激機體細胞免疫和體液免疫系統，產生免疫應答，才能抵抗相應的疾病。由於體質的不同，接種局部常出現紅腫等炎性反應，部分患兒還會出現發熱、嘔吐、頭痛，嚴重時還會發生過敏性休克，在患有先天免疫缺陷、遺傳代謝缺陷病、內分泌疾病的患兒可能導致致命性合併症。

對於遺傳代謝缺陷病患兒，一方面，由於存在機體發育缺陷，本身抵抗力較普通兒童弱，需要接種疫苗來預防多種傳染性疾病；另一方面，接種疫苗需刺激機體免疫反應，有誘發能量危象、代謝危象等風險。

因此，接種疫苗前搞清楚以下問題尤為重要：什麼時機注射疫苗？接種疫苗前應做哪些準備？應該注意哪些事項？

我們有幸在今年的中華醫學會第二十三次全國兒科學術年會上聽到來自四川大學華西第二醫院的楊凡教授的專題報告——《遺傳代謝病與預防接種》，一起看看楊教授的精彩講解！

楊凡教授圖

一、遺傳代謝性疾病（IEM）離我們又遠又近

遺傳代謝性疾病（IEM）是指由於基因突變引起酶缺陷、細胞膜功能異常或受體缺陷，從而導致機體生化紊亂，造成中間或旁路代謝產物堆積，終產物缺乏而引起一系列臨床症狀的一組疾病。

通俗的講，就是由於基因突變，導致生理性的「好的」東西產生不夠，病理性的「不好」的東西過多，在體內堆積，導致機體損傷，產生的一系列臨床表現。

其實一談到遺傳病，不只是普通老百姓覺得陌生，許多兒科醫生也覺得離自己很遙遠。

楊教授強調，「遺傳代謝病單一病種發生率較低，但由於病種繁多，累計發病率高。」事實上，自從1904年Garrod首次提出IEM概念之後，迄今發現的IEM已超過600種。

就某一種IEM來說，發病率很低，臨床難得一見，IEM似乎離我們很遠；但實際上IEM離我們很近，IEM病種繁多，累計發病率不低，經常會和我們擦肩而過。也因此，從事IEM的醫生少，即便從事IEM的醫生，也不可能認識所有的IEM。

二、IEM患兒疫苗接種的利與弊

預防接種，指用人工製備的疫苗類製劑（抗原）或免疫血清類製劑（抗體）通過適宜的途徑接種到機體，使個體和群體產生對某種傳染病的自動免疫或被動免疫，其目的是預防和根除疾病。自全世界疫苗的廣泛接種以來，許多傳染病都被控制，甚至完全消除。

一方面，預防接種有利於降低發病率和死亡率。感染後機體發生一系列病理生理學改變，出現不同程度代謝紊亂。對於遺傳代謝病患兒來說，機體自穩能力十分低下，很輕微的感染都可能使原本脆弱的機體出現代謝紊亂，加重病情。

來自北加利福尼亞的一項研究，納入1990年到2007年IEM的兒童77例，健康對照1540例，IEM患兒隨訪至18歲；兩歲前疫苗接種率和疫苗接種後第0~30天和第0~14天的急診和住院情況；

研究發現IEM兒童接受了與健康兒童相同的免疫接種程序的接種，不會增加接種後一個月內發生嚴重不良事件的風險，對IEM的兒童進行常規接種不會產生不良影響。

但這項研究的缺點是樣本量較小，且涉及的病種較少。

另一方面，接種疫苗和糖尿病有密切關係。可能誘發有糖尿病家族史的兒童發生糖尿病。

證據是，日本兒童停止接種一種預防結核疫苗後，2型糖尿病和代謝症候群發生率減少50%。

2005年，國內知名IEM專家楊豔玲教授亦有數例遺傳代謝病患兒接種疫苗後出現急性代謝危象的病例報告。

遺傳代謝病患兒是預防接種高危人群，目前尚無共識或指南可供參考。國內的疫苗接種說明書也很少涉及遺傳代謝病，而國外也只是籠統提到代謝性疾病患者慎用。

三、IEM與免疫接種策略

正因為，IEM患兒免疫接種缺乏公認的共識或指南，專家的建議有一定參考價值。楊教授指出，免疫接種前對於IEM的評估尤為重要，主要包括如下幾個方面：

原發病是否累及免疫系統；

關注接種前免疫功能的狀態；

接種疫苗的成分是不是過敏原或疾病誘發因素；

接種時患兒的疾病狀態；

原發疾病的藥物和食物禁忌。

值得注意的是，許多IEM可能存在免疫缺陷，如下圖：

(一)胺基酸代謝缺陷病

（1）苯丙酮尿症（PKU）

PKU是胺基酸代謝缺陷病的典型代表，此病是由於苯丙氨酸（Phe）代謝途徑中酶缺陷，苯丙氨酸不能轉變為酪氨酸，導致苯丙氨酸等蓄積的一種疾病。

患兒Phe濃度應控制在理想範圍，BH4D患兒無神經系統症狀可以接受預防接種。PKU患兒基本能耐受血Phe濃度一過性升高，且不會造成長期影響。

PKU患兒接受預防接種後，可產生代謝應激，一般認為這類患兒可以安全地接受預防接種。

（2）酪氨酸血症

酪氨酸血症患兒常會引起一種被稱之為神經麻痺危象而導致患兒死亡情況。這種臨床表現可能是由於腦組織中延胡索醯乙醯乙酸酶的缺乏引起自身中毒所致。已知並發感染這類危象的觸發因素，且大多是由代謝應激所致。

國外用NTBC治療酪氨酸血症I型獲得良好效果，並發現接受NTBC治療的患兒不易受到感染所致代謝紊亂的影響。

因此，使用NTBC治療的酪氨酸血症患者可以接受預防接種。

（3）尿素循環障礙

尿素循環障礙是由於尿素循環代謝過程中酶或轉運體缺陷所致的高氨血症，表現為發作性、潛在性的致命性高氨血症。

儘管有研究認為，任何活疫苗都可誘發患兒發生輕度高氨血症，對機體造成一定影響。但尿素循環障礙患兒如果罹患傳染病，會給臨床治療和預後帶來更為不利的影響。

因此，尿素循環障礙患兒應在嚴格控制蛋白攝入，穩定病情的前提下接受預防接種，且對高氨血症須進行嚴密隨訪。

（二）有機酸代謝缺陷病

在各個胺基酸分解代謝途徑中，如果出現關鍵酶缺陷，會引起有機酸代謝異常，造成有機酸代謝中間產物和替代途徑產物發生堆積。

有機酸代謝異常發病時，會出現2個主要問題：一方面，有機酸的堆積破壞了N乙醯穀氨酸化合物的合成，可影響尿素循環，造成輕中度高氨血症；另一方面，急性期一段時間內（7~14天）出現骨髓毒性反應，表現為全血細胞減少以及易於發生敗血症傾向。

故在預防接種後，患兒可以發生代謝失調，並造成嚴重後果。

（1）甲基丙二酸血症

甲基丙二酸血症，是最常見的有機酸代謝缺陷病之一，其中維生素B12反應型治療效果較好，早期診斷和治療有助於改善此類患兒的預後。

故此類患兒應予以預防接種，但有部分患兒合併免疫功能低下，易出現皮膚念珠菌感染，接種活疫苗需謹慎。

（2）異戊酸血症

異戊酸血症是由於異戊酸輔酶A脫氫酶缺失所致，常伴隨中性粒細胞減少或全血細胞減少，容易並發感染，導致明顯代謝危象。

故謹慎推薦常規疫苗接種，活疫苗禁用，對接種後血清抗體水平應予監測。

（三）糖類代謝缺陷病

在正常情況下，代謝活動所需的能量主要由糖類供給。糖類的代謝病可引起各種臨床表現，輕者無症狀，重者則可致死。

（1）半乳糖血症

半乳糖血症，是由於半乳糖代謝關鍵酶缺陷導致，常表現為新生兒急症，並與革蘭氏陰性菌敗血症有關。因此，一旦明確診斷，且給予適當治療，可接受常規的預防接種。

（2）天冬氨醯葡萄糖胺尿

該病是一種常染色體隱性遺傳的溶酶體貯積病，可引起幾乎所有細胞溶酶體未分裂代謝產物的堆積，常在1歲內發病。由於呼吸系統感染及其併發症能夠引發患兒早期死亡，建議這類患兒應給予預防接種。

（3）I型糖原累積病（GSD I）

GSD I是由於葡萄糖-6-磷酸酶或葡萄糖-6-磷酸轉移酶活性不足而使肝內6-磷酸葡萄糖無法轉化為葡萄糖，臨床表現為新生兒期難以控制的低血糖症和乳酸性酸中毒，也可表現為明顯的肝腫大、低血糖抽搐、高脂血症、高尿酸血症等。

預防接種後健康人群通常會出現短期厭食現象，對於GSD I患兒則可導致嚴重不良反應，故患兒在接受預防接種後可能發生低血糖，需注意血糖監測和管理。

（四）脂類代謝缺陷病

脂類代謝缺陷病，是一組由於酶缺陷導致的脂肪代謝障礙，如線粒體脂肪酸氧化、長鏈脂肪酸異常、脂蛋白代謝和轉運障礙、脂類貯積病和溶酶體或過氧化物酶體異常等。許多疾病可在多年以後才出現臨床症狀，且很少引起急性代謝失調，有些患者可表現為急性發作，危及生命。

（1）中鏈醯基輔酶A脫氫酶缺乏症（MCAD）

常在嬰兒早期急性發作，且臨床症狀十分嚴重。脂肪酸分解代謝是飢餓時能量供給的替代途徑，MCAD由於代謝紊亂，會對機體自穩平衡產生不利影響。

這類患兒伴發感染時病情將會極其嚴重，應避免感染，必須給予預防接種。

（2）腦-肝-腎症候群、X-連鎖腎上腺腦白質營養不良、GM1神經節苷脂沉積症、尼曼-匹克病等

此類疾病差異很大，共同特點為：代謝障礙導致代謝中間產物在細胞內堆積，並常伴有繼發性細胞結構受累。

發病呈漸進過程，除在疾病晚期，一般不會受到並發感染的影響，均應給予常規預防接種。

（3）線粒體病

因遺傳基因缺陷使線粒體結構和功能異常，導致細胞氧化呼吸鏈異常的疾病，常伴有神經系統症狀和體徵。

該病與預防接種相關的報導甚少，國內有報導，3例母系遺傳Leigh症候群患兒接種疫苗後誘發急性腦病，並出現精神運動發育倒退，故認為此類患兒接種疫苗需非常慎重。

（五）嘌呤和嘧啶代謝障礙

嘌呤和嘧啶是人體的遺傳物質構成，同時也是進行細胞信號傳導的基礎成分。其代謝異常會引起各種症候群，包括精神運動發育遲緩和呼吸系統受損。

對於此類患兒，進行預防接種是維護其健康的重要措施。

（六）先天性甲狀腺功能低下症

根據甲狀腺功能檢查情況來確定是否可以進行預防接種。

以下情況認為可以接種：TSH、FT4恢復正常；抗過氧化酶抗體、抗球蛋白抗體在正常範圍內；無明顯臨床症狀。

（七）先天性腎上腺皮質增生症

單純男性化型和非典型可接種，失鹽型有電解質紊亂、嘔吐等症狀時暫不宜接種。

（八）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症（G6PD）

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症，又稱蠶豆病，是由於葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷引起紅細胞脆性增加，容易破裂而引起溶血。

非急性發病期、接種疫苗的成分與本病無關可以接種。

楊教授最後總結「IEM的預防接種仍然存在許多臨床問題，缺乏大樣本的臨床證據，IEM患兒是否能產生有效的保護性抗體，常規的疫苗接種計劃與劑量是否足夠，都有待進一步研究。」