Nature:清華大學參與表觀遺傳學DNA甲基化的突破研究

    來自海德堡德國癌症研究中心（German  Cancer  Research  Center，DKFZ）分子胚胎學部，以及清華大學生物科學與技術學院的研究人員鎖定活性DNA去甲基化分子機理研究，發現一種稱為生長停滯與DNA損傷誘導蛋白45a（growth  arrest  and  DNA-damage-inducible  protein  45  alpha，Gadd45a）的蛋白在活性DNA去甲基化（active  DNA  demethylation）過程中的關鍵作用，是表觀遺傳學DNA甲基化研究的一大突破。這一研究成果公布在《Nature》雜誌網絡版上。 

     參予這一研究的中方人員是清華大學生物科學與技術學院的吳維（Wei  Wu，音譯）博士。 

     DNA甲基化是一種在植物和許多動物不同組織中轉錄基因沉默的穩定表觀遺傳標記，它是由DNA甲基轉移酶（DNA  methyl-transferase,  Dnmt）催化S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，將胞嘧啶轉變為5-甲基胞嘧啶（mC）的一種反應，在真核生物DNA中，5-甲基胞嘧啶是唯一存在的化學性修飾鹼基。DNA甲基化在維持正常細胞功能、遺傳印記、胚胎發育以及人類腫瘤發生中起著重要作用，是目前新的研究熱點之一。

    目前雖然DNA甲基化轉甲基酶機制研究的比較清楚，但是DNA去甲基化的功能和機制仍然屬於生物學倍受爭議的研究領域。之前來自加州大學的華人科學家朱健康教授等人發現ROS1是一種對於擬南芥DNA去甲基化重要的5-methylcytosine  DNA  糖基酶，是植物去甲基化研究的重要成果（詳細見著名華人教授解析甲基化倍受爭議問題）。 

     在這篇文章中，Guillermo  Barreto等人發現Gadd45a（一種功能為維持基因組穩定性，DNA修復以及細胞生長抑制作用的細胞核內蛋白）在活性DNA去甲基化過程中扮演著關鍵的角色。研究人員證明Gadd45a的過量表達會激活甲基化沉默報告質粒（methylation-silenced  reporter  plasmid），並且促使全部的DNA去甲基化。進一步研究發現Gadd45a的敲除會導致基因表達沉默，和DNA的高度甲基化。

    在非洲爪蟾卵母細胞oct4活性去甲基化研究中，研究人員還發現Gadd45a會被特異性的集中在去甲基化位點，同時DNA修復會導致去甲基化活躍，而Gadd45a會與DNA修覆核酸內切酶XPG相互作用，並且後者也是前者作用的必需條件。
    這些研究成果都說明Gadd45a在DNA去甲基化方面起到了重要作用，而這種作用是通過促進DNA修復，去除甲基化標記，從而減少表觀遺傳基因的沉默。 

                  

部分英文原文：

Gadd45a promotes epigenetic gene activation by repair-mediated DNA demethylation

Guillermo Barreto1,3, Andrea Schäfer1,3, Joachim Marhold2, Dirk Stach2, Suresh K. Swaminathan1, Vikas Handa1, Gabi Döderlein1, Nicole Maltry1, Wei Wu1,4, Frank Lyko2 and Christof Niehrs1

1. Division of Molecular Embryology,

2. Division of Epigenetics, German Cancer Research Center, Im Neuenheimer Feld 280, D-69120 Heidelberg, Germany

3. These authors contributed equally to this work.

4. Present address: Department of Biological Sciences and Biotechnology, Tsinghua University, 100084 Beijing, China.

Correspondence to: Christof Niehrs1 Correspondence and requests for materials should be addressed to C.N. (Email: [e-mail]).

DNA methylation is an epigenetic modification that is essential for gene silencing and genome stability in many organisms. Although methyltransferases that promote DNA methylation are well characterized, the molecular mechanism underlying active DNA demethylation is poorly understood and controversial1, 2. Here we show that Gadd45a (growth arrest and DNA-damage-inducible protein 45 alpha), a nuclear protein involved in maintenance of genomic stability, DNA repair and suppression of cell growth3, 4, has a key role in active DNA demethylation. Gadd45a overexpression activates methylation-silenced reporter plasmids and promotes global DNA demethylation. Gadd45a knockdown silences gene expression and leads to DNA hypermethylation. During active demethylation of oct4 in Xenopus laevis oocytes5, Gadd45a is specifically recruited to the site of demethylation. Active demethylation occurs by DNA repair and Gadd45a interacts with and requires the DNA repair endonuclease XPG. We conclude that Gadd45a relieves epigenetic gene silencing by promoting DNA repair, which erases methylation marks.

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附：

清華大學生物系概況

    清華大學生物系創立於1926年，是我國近代較早開展生物學教育和科學研究基地之一，曾為我國培養了一大批知名的生物學家，中國科學院生物學部的院士中有30餘位曾就讀於清華大學或在清華大學工作過。1952年全國高等院校院系調整時清華大學生物學併入其它院校，致使清華大學的生命科學研究與教學一度中斷。1984年恢復建系，並更名為生物科學與技術系，簡稱生物系。 

     二十年來，依託清華大學的理工優勢，生物系廣聘海內外優秀人才，抓住機遇，快速發展，已成為我國生物科學與技術領域具有鮮明特色的重要教學基地和科學研究基地之一。

    生物科學與技術系現設有生物學一級學科和海洋生物學二級學科。目前的主要研究方向包括：膜分子生物學、分子生物物理學、結構生物學、蛋白質組學、分子酶學、分子免疫學、分子細胞生物學、發育生物學、神經生物學、微藻生物學、海洋生物學、生物信息與系統生物學、蛋白質藥物、生物晶片、微生物學與發酵工程、植物分子生物學與基因工程、生物醫用材料與組織工程、中藥現代化與生物製劑等。

    科研教學機構有生物物理與結構生物學研究所、生物化學與分子生物學研究所、細胞與發育生物學研究所、生物技術研究所、海洋生物技術研究所、分子細胞生物學中心、中藥研究室和生物學實驗教學中心。合作研究機構有生物膜與膜生物工程國家重點實驗室、蛋白質科學教育部重點實驗室、生物信息學教育部重點實驗室、生物晶片北京國家工程研究中心、清華大學藥物研究所、清華大學生物信息與系統生物學研究所、清華大學－隆力奇生物科技研究所。

    生物科學與技術系一直重視學科建設、師資隊伍建設與人才培養工作。生物物理學科是教育部所屬高校中最早批准的生物物理領域中的重點學科，具有博士學位授予權；1998年生物化學與分子生物學學科被批准為博士點；同年獲準設立生物學博士後流動站；2000年獲得生物學一級學科博士學位授予權，2001年生物物理學和生物化學與分子生物學學科被評為國家重點學科；2005年獲得海洋生物學二級學科博士點。作為全國理科（生物學）基礎科學研究與人才培養優秀基地和教育部生命科學與技術人才培養基地，生物科學與技術系連續被評為雙優基地，同時，生物系實驗教學中心被正式評為首批國家實驗教學示範中心。

    全系現有教師44人，其中教授30人（博士生導師27人），副教授11人，具有博士學位者佔77％，3/4為50歲以下中青年教師；雙聘教授11人，副教授5人。師資隊伍中有中國科學院院士2人，教育部*特聘教授9人、長江講座教授1人，國家教學名師獎獲得者1人，香港求是傑出青年獎得主3人，國家傑出青年基金獲得者14人，教育部跨世紀人才4人，清華大學百人計劃10人，國家「973」項目首席科學家3人，全國一級學會理事長2人。在校本科生647人，在讀博士生264名、碩士生171名，在站博士後研究人員19人。

    生物係為加強科研平臺建設，先後購置、更新了一批先進的科學儀器設備，包括500MHz核磁共振波譜儀、透射式電子顯微鏡、生物大分子晶體X-射線衍射系統、螢光光譜儀、動態光漫散射儀、圓二色光譜儀、差熱掃描分析儀、DNA合成儀、DNA掃描儀、同位素螢光分析儀、凝膠成像系統、流式細胞儀、二維電泳系統、系列SGI工作站、高速、超高速系列離心機及成套高壓液相色譜系統等，儀器設備總數3800臺，設備總值8700萬元，其中10萬元以上大型設備近135臺（套），大型設備總值超過5000萬元。

 

更多原文連結：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/abs/nature05515.html

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