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《柳葉刀-風溼病學》（The Lancet Rheumatology）近日發表來自英國的一項觀察性研究，文章探討了部分患者的病情惡化並非直接由病毒損傷引起，而是由免疫應答失調或細胞因子風暴造成。在一篇相關評論中，作者指出，嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）感染引發的宿主反應存在異質性，且與患者迥然不同的臨床結局有關。這項研究可促進後續研究深入了解該異質性的潛在機制，並探尋合適的治療幹預措施。
儘管COVID-19重症感染病例中多種細胞因子升高，但其炎症模式和機制仍不清楚[1]。早期報告發現，雖然一部分COVID-19患者在出現症狀後10天左右鼻咽病毒載量有所減少，病情卻有惡化[2]。類似的觀察結果可以讓我們作出如下假設：這部分患者的病情惡化並非直接由病毒損傷引起，而是免疫應答失調或細胞因子風暴造成的。該假設也為研發COVID-19的抗炎、免疫抑制療法提供了理論基礎[3]。
《柳葉刀-風溼病學》（The Lancet Rheumatology）近日發表Jessica Manson等人 [4]的一份重要的觀察性研究結果，該研究通過測定C-反應蛋白（≥150 mg/L，或於24小時內從> 50 mg/L的濃度水平增加一倍）和鐵蛋白（>1500 μg/L）的濃度，定義了一種COVID-19過度炎症亞表型（稱為COV-HI）。儘管該表型患者的中值年齡更低且合併症更少，但在28天的隨訪期內，其死亡率（90例患者中有36例死亡 [40%]）比不呈現此表型的患者（179例患者中有46例死亡 [26%]）更高。此外，若患者的情況符合上述定義標準，次日死亡或需要升級呼吸支持的風險增加（聯合終點；風險比2.24 [95% CI 1.62-2.87]）。
目前，這種高風險的亞表型可通過既有參數識別，顯示其價值。在臨床實踐中，可以很容易識別出COV-HI表型的患者，這部分患者需密切監測等，以便及時將患者轉移到重症監護環境中。然而，值得注意的是，上述過度炎症反應是由研究團隊提出的主觀定義，可能存在確認偏誤，若能在獨立隊列中重複上述研究結果將有助於確認這一概念。
該研究具有臨床意義，但更準確地來說，這項研究可能並不只是明確了COVID-19的一種新的病理生物學亞表型，而是為我們揭示了炎症標誌物的預測價值。大多數COV-HI亞表型患者是通過入院時C-反應蛋白的濃度來鑑別的，一小部分患者僅通過測定鐵蛋白濃度確定，沒有患者單憑C-反應蛋白倍增而被確認。需要在24小時內多次測量的生物標誌物具有一定的局限性，因為這直接排除了在基線測量時就將高風險患者確定為COV-HI亞表型的可能性。然而，由於不能僅通過C-反應蛋白倍增這一條來定義COV-HI亞表型，因此將它納入定義標準並不足以降低研究結果的重要性。
在許多情況下，鐵蛋白數據難以獲得，這也限制了這種標誌物在COV-HI定義中的應用。以往報告指出，高水平鐵蛋白濃度與噬血細胞淋巴組織細胞增多症等過度炎症反應有關，研究團隊可能是在考慮到這一點的基礎上，將鐵蛋白濃度標準納入了定義中。臨床醫生可能先懷疑某些病情更重的患者已經出現了過度炎症反應，因此預後可能更差，故而測定了這部分患者體內的鐵蛋白濃度。給急性呼吸窘迫症候群（ARDS）患者測定鐵蛋白濃度並非常規檢查，因而急需評估經測定C-反應蛋白或鐵蛋白濃度確定的過度炎症反應是否特異性COVID-19所致的ARDS，還是能夠反映更廣泛的過度炎症性ARDS。
目前，還需要對假定中的COVID-19過度炎症亞表型的生物學機制進行進一步研究。或許導致COV-HI亞表型患者病情惡化的原因是細胞因子風暴以外的另一種替代機制，而C-反應蛋白和鐵蛋白可用作該替代機制的標誌物。
那麼，有關COV-HI的發現將如何讓我們更深入地理解細胞因子風暴在COVID-19發病機制中的作用呢？許多COVID-19重症患者會發展成ARDS，而以往與ARDS有關的研究結果有助於我們理解COVID-19病例中炎症反應的生物學過程[5] 。此前的一份報告顯示，COVID-19病例中的細胞因子譜與非COVID-19所致 ARDS患者的細胞因子譜沒有差異，且與膿毒症患者的細胞因子譜也沒有差異[6]。目前，已經定義了ARDS患者呈現出的兩種不同表型：一是過度炎症表型（以促炎性細胞因子升高、休克發病率升高、死亡率升高為特徵）[8]，二是低度炎症表型[7]。這些亞表型可以用包含少量臨床和生物標誌物參數的簡約模型來定義[9]。令人驚訝的是，在採用同一模型的情況下，發現COVID-19所致ARDS患者中，過度炎症亞表型的發生率低於非COVID-19所致ARDS患者[10]。在COVID-19所致ARDS患者中，表現為過度炎症亞表型患者的死亡率（63%）比低度炎症亞表型患者（39%）高20%左右，[10] 上述差異與以往分析的ARDS數據一致。然而，無論表現為哪種亞表型，COVID-19所致 ARDS患者的死亡率都比非COVID-19 所致的傳統ARDS患者高出20%左右[8]。這些數據的差異性，表明宿主炎症反應可能不是COVID-19患者出現不良結局的主要驅動因素。這些研究結果雖然無法否定COVID-19過度炎症亞表型的存在，卻提示，與其他原因引起的ARDS相比，細胞因子風暴不太可能是COVID-19特異性的。
這些重要的新數據證明，嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）感染引發的宿主反應存在異質性，且與患者迥然不同的臨床結局有關。極為重要的是，這項研究可促進後續研究深入了解上述異質性的潛在機制，並探尋合適的治療幹預措施。COVID-19精準醫療方向的迅速發展也為ARDS和膿毒症的臨床試驗提供了信息，從而能夠影響未來數年危重患者的救護。
作者介紹
*Kiran Reddy, Angela J Rogers, Daniel F McAuley
reddykiran6@gmail.com
Department of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine, Children’s University Hospital, Dublin D01 XD99, Ireland (KR); Mater Misericordiae University Hospital, Dublin, Ireland (KR); University College Dublin, Dublin, Ireland (KR); Division of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, School of Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA (AJR); Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine, School of Medicine, Dentistry and Biomedical Sciences, Queen’s University Belfast, Belfast, UK (DFM); Regional Intensive Care Unit, Royal Victoria Hospital, Belfast, UK (DFM)
References
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2.Lescure F-X Bouadma L Nguyen D et al. Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: a case series. Lancet Infect Dis. 2020; 20: 697-706
3.Mehta P McAuley DF Brown M Sanchez E Tattersall RS Manson JJ COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395: 1033-1034
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5.Sinha P Matthay MA Calfee CS Is a 「cytokine storm」 relevant to COVID-19?. JAMA Intern Med. 2020; (published online June 30.) https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.3313
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9.Sinha P Delucchi KL McAuley DF O'Kane CM Matthay MA Calfee CS Development and validation of parsimonious algorithms to classify acute respiratory distress syndrome phenotypes: a secondary analysis of randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2020; 8: 247-257
10.Sinha P, Calfee CS, Cherian S, et al. Prevalence of phenotypes of acute respiratory distress syndrome in critically ill patients with COVID-19: a prospective observational study. Lancet Respir Med (in press).
*中文翻譯僅供參考，所有內容以英文原文為準。
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