基因突變在腫瘤的發生和發展過程中扮演著重要的角色，隨著近代分子生物學的發展及腫瘤精準醫學的出現，在基因層面對腫瘤的研究越來越深入，特別是腫瘤發生的機制及抗腫瘤治療方面，本文就幾種常見的惡性腫瘤來闡述基因在腫瘤發生過程中的作用及臨床指導意義。
乳腺癌與 BRCA1/2 基因
BRCA1 和 BRCA2 均屬腫瘤抑制基因，BRCA1/2 編碼的蛋白作用於多種細胞生命活動過程，包括 DNA 損傷修復、基因轉錄調控和細胞周期調節等，攜帶 BRCA1/2 基因突變的女性不僅乳腺癌發病風險增加，卵巢癌以及其他惡性腫瘤的發病率也會增加。
歐美研究數據表明，女性 BRCA1 基因突變攜帶者 70 歲前發生乳腺癌累積風險為 57.0%-60.0%，70 歲前發生卵巢癌累積風險為 40.0%-59.0%；女性 BCRA2 基因突變攜帶者風險分別為 49.0%-55.0%和 16.5%-18.0%。
相較於一般人群，BRCA1 和 BRCA2 基因突變攜帶者乳腺癌發病風險提高了 10-20 倍。
中國人群數據顯示，BRCA1 基因突變攜帶者乳腺癌發生風險在 79 歲前為 37.9%，BRCA2 基因突變攜帶者為 36.5%。
PARP 是 DNA 單鏈斷裂進行有效修復必需的物質。當 PARP 抑制劑與 DNA 相關的 PARP 活性位點結合，抑制其酶活性，同時將其捕獲在 DNA 上，從而阻滯修復。當複製叉遇到 PARP DNA 複合物時，這也引起 DNA 雙鏈斷裂的形成。
在 BRCA1/2 基因突變導致的同源重組修復功能缺陷腫瘤中，DNA 雙鏈斷裂無法得到準確或有效的修復，替代性和易錯配通路被激活，如典型的非同源性末端連接通路，引起基因組不穩定性增加，從而引起腫瘤細胞死亡 。
針對上述機制產生的抗腫瘤新藥
奧拉帕利就應運而生。
2017 年 ASCO 會議報導了 PARP 抑制劑奧拉帕利用於轉移性乳腺癌患者的 Ⅲ 期臨床試驗結果。
該研究納入 302 例 gBRCAmut 轉移性激素受體陽性或 TNBC 患者，入組患者前期最多接受兩線化療，激素受體陽性乳腺癌患者至少接受 1 個療程內分泌治療並在內分泌治療期間進展。研究結果顯示，奧拉帕利組與標準化療組相比降低了gBRCAmut 乳腺癌 42%的疾病進展風險，無進展生存期延長約 2.8 個月。
奧拉帕利組客觀緩解率達 59.9%，顯著高於化療組（59.9% vs 28.8%）。同時與對照組相比健康相關生活質量更好。
2018 年 1 月美國食品藥品管理局批准了用於治療攜帶 BRCA 基因突變的 HER-2 陰性的轉移性乳腺癌的治療[1]。
非小細胞肺癌與 EGFR/ALK 基因
蛋白酪氨酸激酶與腫瘤關係非常密切，它具有廣泛的功能，能夠調節正常細胞的許多行為。
目前認為人類基因組中 1％基因編碼蛋白激酶，大約有 90 多個酪氨酸激酶。酪氨酸激酶是一個大家族，按其結構分 EGFR/ALK 屬於受體酪氨酸激酶。
在腫瘤形成的過程中，酪氨酸激酶受體與配體的結合是其發揮功能的第一步。各種生長因子受體未與配體結合時，細胞內酶處於無活性狀態，而一旦與配體結合，受體構象發生改變，多聚體形成等從而使胞內的酶激活。如果受體突變失去胞外識別部位，細胞內的酶活性則持續處於較高的水平，而識別部位關鍵的點突變亦可能導致酶活性持續升高，這些變化往往導致細胞異常及癌的發生。
目前在臨床上針對非小細胞肺癌應用最多的靶向治療藥物主要為針對 EGFR 受體胞內區的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；
抗血管內皮生長因子的單克隆抗體以及針對 ALK 基因突變的靶向治療藥物也逐漸在臨床中有了越來越多的運用。
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）主要有吉非替尼和厄洛替尼，第二代有阿法替尼；第三代有奧希替尼。
吉非替尼在細胞內與底物中的 ATP 競爭，抑制 EGFR 酪氨酸激酶磷酸化，從而阻斷腫瘤細胞信號傳導，抑制腫瘤細胞的生長、轉移、和血管生成，並促進腫瘤細胞凋亡。
針對 ALK 基因突變的靶向治療藥物是克唑替尼[2-3]。
結腸癌與 MSH2 基因
人體細胞中存在的一種能修復 DNA 鹼基錯配的安全保障系統（即MMR 系統），它是由一系列能特異性識別、雙向切除並修復錯配鹼基的酶分子組成，錯配修復基因能特異性地識別和修復 DNA 複製過程中出現的鹼基錯配，清除由簡單重複序列複製錯誤而形成的不配對鹼基，維持基因穩定性，降低自發突變，從而保證 DNA 複製高度保真性的功能。
已發現人類 MMR 系統的基因中 hMLHl，hMSH2，hMSH3，hMSH6，hPMSl，hPMS2 與大腸癌有關的基因，目前研究最多的是hMSH2、hMLH1。hMSH2 和 hMLH1基因突變佔所有檢測到的突變的 90%以上。MMR 缺失會導致 DNA 鏈錯配的積聚，從而導致微衛星不穩定性。
錯配修復基因缺失引起微衛星不穩定，微衛星重複序列中 30 多個基因突變， 如 DNA 修復蛋白 MRE11A、hRAD50、轉化生長因子 β 受體 Ⅱ、胰島素樣生長因子受體 Ⅱ、前凋亡因子 Bax、錯配修復蛋白 MSH3 和 MSH6 等。這些基因在細胞功能及轉導途徑中發揮多種作用，其突變的急速積聚可誘發大腸癌的發生。
2011 年美國 NCCN 指南推薦對考慮使用氟尿嘧啶單藥治療的 Ⅱ 期患者進行 MMR 檢測。
Ⅱ 期結腸癌 dMMR 患者可能預後較好，單用氟尿嘧啶可能有害。對＜50 歲的結腸癌患者，應該考慮行 MMR 基因檢測。
Ⅱ 期 MSI-H 結腸癌患者預後好，但 5-FU 為主的輔助化療不能使其受益。
2018 年 NCCN 指南推薦對於 dMMR，MSI-H 的結腸癌患者可以用免疫治療[4]。
惡性黑色素瘤與 BRAFV600E
BRAF 是絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶，其是 RAF 激酶家族的 3 個主要成員（ARAF、BRAF、CRAF）之一，該蛋白由3個保守結構域組成，它可以激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路。
BRAF位於7q34染色體，在黑色素瘤細胞、肺癌、肝癌、甲狀腺乳頭狀癌、結直腸癌細胞均可見不同比例的BRAF表達，而惡性黑色素瘤與甲狀腺乳頭狀癌突變最常見，據相關統計兩類腫瘤突變率分別約為60%－80%，29%-83%。
RAS－RAF-MEK－ERK級聯信號通路是細胞生長、増殖、分化和調亡的關鍵通路，BRAF基因突變是MAPK通路異常活化機制之一。
BRAF的突變類型有V600E、V600K、V600R、V600D等，然而90%以上突變是BRAF蛋白第600位的頒氨酸被穀氨酸取代，即BRAFv600E，這種突變的發生能顯著提髙BRAF激酶活性，其激活MAPK信號通路的傳導異常，導致黑素細胞轉化成黑素瘤細胞。
BRAF 突變見於 50%的皮膚惡性黑色素瘤，約 80%是 15 號外顯子 BRAFV600E。
BRAF 基因突變可組成性激活 BRAF 蛋白，BRAF 蛋白誘導激活促分裂元活化蛋白通路，從而促進腫瘤細胞的増殖和阻止細胞死亡，由此可見 BRAF 基因是一個不良預後基因[5]。
近幾年靶向治療在晚期惡性黑色素瘤治療方面取得突破性進展，針對靶向治療研究較成熟的靶向基因是 BRAF 基因，2011 年和 2013 年美國食品藥品監督管理局分別批准維羅非尼和達拉菲尼用於治療惡性黑色素瘤患者，它們均是 BRAF 基因突變的兩種抑制劑口，顯著提高了患者的生存期。
慢性粒細胞白血病與 BCR-ABL 基因
Abl-1 基因定位於 9q34.1。Abl 原癌基因編碼一個細胞質和核蛋白酪氨酸激酶，在細胞分化、分裂、細胞粘附和應激反應過程起重要作用。通過染色體重排或病毒轉化改變abl-1導致惡性轉化如慢性粒細胞性白血病。
SH3結構域負性調節C-ABL蛋白活性，SHB結構域的缺失使 abl 轉變為癌基因。基因轉位導致 bcr 和 abl 基因頭尾融合形成融合基因 bcr/abl。在慢性粒細胞性白血病中，Abl 基因被從 9 號染色體轉位至 22 號染色體的 bcr 基因中間，產生一個嵌合 Bcr－Abl 的 mRNA，表達 210kDa 的蛋白。
酪氨酸激酶活性對於Bcr/Abl功能來說是必需的，但癌基因轉化粒細胞、淋巴細胞的機制還不清楚。這可能是一個或多個激酶底物存在，傳遞Bcr/Abl信號導致慢性粒細胞性白血病。
重要的底物包括Bcr/Abl本身以及細胞骨架、胞膜和胞漿中其他靶蛋白。Bcr/Abl激活的某些信號途徑也與造血生長因子活途徑相似。許多 Bcr/Abl的底物在轉化中起重要作用，其中包括RAS，CCBL， PI3K ,CRKL,JAK/STATs途徑。
甲磺酸伊馬替尼（格列衛）為 2-苯胺嘧啶行生物，是 Abl 特異性酪氨酸激酶的抑制劑，能特異性阻斷 ATP 在 Abl 激酶上的結合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，從而抑制 BCR/ABL 陽性細胞的增殖。
伊馬替尼還能抑制另外兩種路氨酸激酶 ckit 和 PDGF-R（血小板衍生生長因子受體） 的活性。通過抑制路氨酸激酶活性抑制慢粒細胞的增殖，加速慢粒細胞的凋亡，是治療慢粒的首選藥物。
參考文獻：
1. 邵志敏，徐兵河等，中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識（2018年版），「J」中國癌症雜誌，2018年第28卷第10期，787-800.
2. 徐瑞華，姜文奇，管忠震等，「M」臨床腫瘤內科學，2014年，人民衛生出版社.
3. Feng, J, et al.「J」Mechanism of EGFR Over-expression and Mutations Leading to Biological Characteristics Changes of Human Lung Adenocarcinoma Cells through CXCR4/CXCL12 Signaling Pathway. Zhongguo Fei Ai Za Zhi,2018, 21(7): 503-512.
4. Yan, W. Y., et al. 「J」 Prediction of biological behavior and prognosis of colorectal cancer patients by tumor MSI/MMR in the Chinese population.Onco Targets Ther ,2016,9: 7415-7424.
5. Hugdahl, E., et al. 「J」BRAF-V600E expression in primary nodular melanoma is associated with aggressive tumour features and reduced survival.Br J Cancer ,2016,114(7): 801-808.
6. Skorski, T. BCR/ABL, 「J」DNA damage and DNA repair: implications for new treatment concepts.Leuk Lymphoma,2008, 49(4): 610-614.