BRACE CORONA研究:COVID-19患者ACEI/ARBs停不停?

作者：李治 孫佩偉 天津醫科大學總醫院心內科

點評專家：周欣 天津醫科大學總醫院心內科

研究背景

ESC 2020｜BRACE CORONA

COVID-19患者能否繼續使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）拮抗劑，在疫情之初便引發了廣泛的爭議[1,2]。一方面，RAAS拮抗劑（ACEI/ARBs）增加血管緊張素轉換酶2受體的表達，有助於新冠病毒結合和侵入，理論上可能加重COVID-19患者的病情進展；另一方面，ACEI/ARBs通過減少血管緊張素2生成，從而減輕肺部炎症和纖維化，進而減輕肺損傷。既往一些國際頂級期刊發表的回顧性研究表明，ACEI/ARBs並不增加COVID-19患者的發病風險及不良結局風險[3,4]，並可使患者獲益，但尚缺乏臨床隨機對照研究證實[5]。ESC 2020公布的BRACE CORONA研究通過對比繼續或暫停ACEI/ARBs治療對COVID-19患者臨床結局的影響，進一步回答了該爭議。

研究設計

ESC 2020｜BRACE CORONA

BRACE CORONA研究是一項來自巴西的多中心、Ⅳ期、隨機對照臨床研究。研究入選了659名接受ACEI/ARB治療且確診為COVID-19的患者。入選患者按1:1隨機分為繼續ACEI/ARB治療組及暫停ACEI/ARB治療30天組。（見圖1）

圖1. 研究設計

入選標準：

1. 年齡≥18歲；

2. 確診為COVID-19並接受住院治療；

3. 長期使用ACEI或ARB治療。

排除標準：

1. 近12個月因失代償性心力衰竭接受住院治療；

2. 使用3種以上降壓藥物；

3. 目前使用沙庫巴曲纈沙坦治療；

4. 確診COVID-19最初24小時內血流動力學不穩定、急性腎功能衰竭、休克；

5. 接受機械通氣的患者；

6. 正在妊娠的患者。

主要研究終點是30天時存活及出院情況。

次要研究終點是COVID-19進展，包括全因死亡，心血管死亡，心肌梗死，卒中，短暫性腦缺血發作，新發或惡化性心力衰竭，心肌炎，心包炎，心律失常，血栓栓塞事件，高血壓危象，呼吸衰竭等，血流動力學失代償，膿毒血症，腎功能衰竭，肌鈣蛋白、B型利鈉肽及D-二聚體水平等。（見圖2）

圖2. 主要研究終點及次要研究終點

主要結果

ESC 2020｜BRACE CORONA

結果表明，暫停使用ACEI/ARB組患者平均存活時間為21.9天，中位存活時間為25天；繼續ACEI/ARB治療組患者平均存活時間為22.9天，中位存活時間為25天，差異均無統計學意義（見圖3）。暫停使用ACEI/ARB組患者出院30天時存活率為91.8%；繼續ACEI/ARB治療組患者出院30天時存活率為95.0%，差異無統計學意義（見圖4）。

圖3. 主要研究終點

圖4. 30天臨時結局

研究結論

ESC 2020｜BRACE CORONA

BRACE CORONA研究表明，暫停使用ACEI/ARB治療不會影響COVID-19患者30天時存活出院情況，且在輕至中度COVID-19的住院患者中常規暫時停用ACEI/ARB並沒有發現臨床獲益，因此對於有ACEI/ARB適應症的患者一般應繼續使用。

專家點評

點評專家：周欣教授

天津醫科大學總醫院心內科，醫學博士，副教授/副主任醫師，碩士研究生導師；中華醫學會心血管病學分會青年委員、中國醫師協會高血壓專業委員會委員。主要研究領域為高血壓和冠心病的基礎與臨床研究，在上述領域發表SCI論文70餘篇；作為負責人承擔國家自然科學基金4項，作為課題骨幹參與十三五國家科技重大專項和國家自然科學基金重點項目各1項；2014年獲天津市青年科技獎；2015年-2016年在美國西北大學做高級訪問學者。

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2020年初，COVID-19肺炎疫情來勢洶洶，截至目前，全球COVID-19累計確診患者已高達2000餘萬，累計死亡人數高達80餘萬。而且，COVID-19患者合併心血管疾病的比例也較高。但是，有關ACEI/ARBs類藥物對COVID-19感染患者病情轉歸的影響，目前仍存有爭論。研究認為，ARB使用後，ACE2在心臟、大腦，甚至尿液中的表達均增加，然而ACE2在血清和肺內變化的證據有限。新型冠狀病毒可通過ACE2蛋白進入表達ACE2的細胞，但不能進入不表達ACE2的細胞，這表明ACE2可能是新型冠狀病毒進入細胞的受體[6]。ACE2受體存在於心臟、腎臟、肝臟、胃腸道及Ⅱ型肺泡上皮細胞表面。但是，即使ACEI/ARBs增加了ACE2的表達，也並不意味著它們增加了病毒的感染性。而且，這種有害假說雖說可能有動物數據的支持，但並無臨床數據，因此基本上是推測性的。一項來自我國的COVID-19回顧性分析研究顯示，在有高血壓病史的人群中，未發現使用ACEI/ARBs的患者相比其它未使用ACEI/ARBs的患者增加COVID-19患者不良臨床結局的風險[7]。

BRACE CORONA研究是第一項評價ACEI/ARBs使用與否對COVID-19患者臨床結局影響的隨機對照研究，該研究建議對於有ACEI/ARBs適應症的COVID-19患者一般應繼續使用該藥物。這項研究為醫學界提供了一個新的臨床證據，以確定是否ACEI/ARBs與COVID-19的死亡率和發病率有關。然而，很多COVID-19患者表達出了對於繼續使用ACEI/ARBs的擔憂。在這種情況下，醫生們可說服患者繼續使用該藥物，尤其是伴有心力衰竭的患者，ACEI/ARBs的使用可以顯著改善這種患者的預後。從另一方面，BRACE CORONA研究也提示，ACEI/ARBs使用與否對輕中度COVID-19患者病程進展無明顯影響，在特殊情況下也可以安全的改變治療方案。總之，在當今COVID-19全球大流行的時代，BRACE CORONA研究首次證明了在輕中度COVID-19患者中ACEI/ARBs使用與否與病程演進之間不存在因果關係，因此就降壓藥物的選擇，可以提出適合患者具體情況的治療方案。

參考文獻

1. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA and Solomon SD.Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19.N Engl J Med.2020;382:1653-1659.doi:10.1056/NEJMsr2005760.

2. Danser AHJ, Epstein M and Batlle D.Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic: At Present There Is No Evidence to Abandon Renin-Angiotensin System Blockers.Hypertension.2020;75:1382-1385.doi:10.1161/hypertensionaha.120.15082.

3. Mehta N, Kalra A, Nowacki AS, Anjewierden S, Han Z, Bhat P, Carmona-Rubio AE, Jacob M, Procop GW, Harrington S, Milinovich A, Svensson LG, Jehi L, Young JB and Chung MK.Association of Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers With Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).JAMA Cardiol.2020;10.1001/jamacardio.2020.1855.

4. Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G and Corrao G.Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19.N Engl J Med.2020;382:2431-2440.doi:10.1056/NEJMoa2006923.

5.De Abajo FJ, Rodríguez-Martín S, Lerma V, Mejía-Abril G, Aguilar M, García-Luque A, Laredo L, Laosa O, Centeno-Soto GA, ngeles Gálvez M, Puerro M, González-Rojano E, Pedraza L, de Pablo I, Abad-Santos F, Rodríguez-Ma as L, Gil M, Tobías A, Rodríguez-Miguel A and Rodríguez-Puyol D.Use of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and risk of COVID-19 requiring admission to hospital: a case-population study.Lancet.2020;395:1705-1714.doi:10.1016/s0140-6736(20)31030-8.

6. Chan CK, Huang YS, Liao HW, Tsai IJ, Sun CY, Pan HC, Chueh JS, Wang JT, Wu VC and Chu TS.Renin-angiotensin-aldosterone System Inhibitors and Risks of SARS-CoV-2 Infection: A Systematic Review and Meta-analysis.Hypertension.2020;10.1161/hypertensionaha.120.15989.

7. Huang Z, Cao J, Yao Y, Jin X, Luo Z, Xue Y, Zhu C, Song Y, Wang Y, Zou Y, Qian J, Yu K, Gong H and Ge J.The effect of RAS blockers on the clinical characteristics of COVID-19 patients with hypertension.Ann Transl Med.2020;8:430.doi:10.21037/atm.2020.03.229.

團隊介紹

天津醫科大學總醫院是天津市醫學中心，綜合實力居國內前列。心血管病學專業歷經石毓澍、周金臺、石嘉玲、萬徵、孫躍民等幾代科主任不懈努力，學術水平始終居國內前列。在現任科主任楊清領導下，目前學科亞專業完備，包括冠心病介入治療、起搏與電生理、先心病與肺血管病學、高血壓和心力衰竭等，各亞專業均在國內有較大學術影響。天津醫科大學總醫院心內科目前是衛健委心血管疾病心律失常和冠心病介入診療培訓基地、國家級胸痛中心、國家高血壓中心、中國房顫中心、房顫中心示範基地、心內科專科醫師培訓基地。

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