10月7日揭曉了2013年的諾貝爾生理學或醫學獎，該獎授予了因為發現了細胞囊泡運輸調控機制的三位科學家，分別來自耶魯大學的詹姆斯•羅斯曼(James E. Rothman)教授、來自加州大學伯克利分校的蘭迪•謝克曼(Randy W. Schekman)教授、以及來自史丹福大學的的託馬斯•聚德霍夫(Thomas C. Südhof)教授。
詹姆斯•羅斯曼於1950年出生於美國麻薩諸塞州，1976年從哈佛醫學院獲得博士學位，1978年進入史丹福大學，開始從事囊泡運輸方面的研究。他曾先後於普林斯頓大學、斯隆-凱特靈癌症研究所和哥倫比亞大學。2008年加入耶魯大學，目前為該校細胞生物學系主任。由於他與蘭迪•謝克曼在囊泡運輸研究領域出色的工作，共同獲得2002年拉斯克獎基礎醫學獎。
蘭迪•謝克曼於1948年出生於美國明尼蘇達州，1974年獲得史丹福大學博士學位，導師為1959年諾獎得主Arthur Kornberg。1976年任職加州大學伯克利分校，目前為該校分子與細胞生物學系教授。他同時也是霍華德•休斯醫學研究院研究員。曾任《美國國家科學院院刊》主編，現擔任《eLife》主編。1992年當選美國國家科學院院士。
託馬斯•聚德霍夫於1955年出生於德國哥廷根，他曾就讀於哥廷根大學，1982年從該校獲得M.D.學位。1983年進入美國德州大學西南醫學中心。先在Michael Brown和Joseph Goldstein（兩人因發現低密度脂蛋白受體經囊泡運輸的內吞機制於1985年獲得諾貝爾生理學或醫學獎）指導下從事博士後研究，之後作為霍華德•休斯醫學研究院研究員在該校繼續任教，並先後任基礎神經科學中心主任和神經科學系主任。2008年成為史丹福大學分子與細胞生理學教授。由於在突觸前傳遞的分子機制的研究成果，他和理察•舍勒分享了2013年拉斯克基礎醫學獎。
什麼是「囊泡」和「囊泡運輸」？
生物膜構成了細胞及細胞器之間的天然屏障，使得一些重要的生命活動能在相對獨立的空間內進行，從而產生了細胞之間、細胞器之間的物質、能量和信息交換的過程。細胞內的膜性細胞器之間的物質運輸（如蛋白質、脂類）主要是通過囊泡完成的。囊泡是由單層膜所包裹的膜性結構，從幾十納米到數百納米不等，主要司職細胞內不同膜性細胞器之間的物質運輸，稱之為囊泡運輸（圖1）。細胞內的囊泡種類有多種，按結構特徵分為包被囊泡和無包被囊泡兩類；按功能可分為轉運囊泡、儲存囊泡、分泌囊泡等。通過囊泡運輸的物質主要有兩類：一類是囊泡膜上的膜蛋白和脂類等，參與細胞器的組成與特定的細胞功能，如細胞代謝和信號轉導等；另一類是囊泡所包裹的內含物，如神經遞質、激素、各種酶和細胞因子等，這些物質可參與蛋白質或脂類的降解或剪切功能等，或者分泌到細胞外調節自身或其它細胞的功能。
圖1. 囊泡及蛋白分泌過程中的囊泡運輸示意圖。
囊泡運輸是生命活動的基本過程，是一個極其複雜的動態過程，在高等真核生物中尤其如此，涉及到許多種類的蛋白質和調控因子。囊泡運輸一般包括出芽、錨定和融合等過程（圖2），需要貨物分子、運輸複合體、動力蛋白和微管等的參與以及多種分子的調節（圖3）。正如日常生活中所見，細胞內的囊泡運輸系統就好比一個城市的交通運輸系統，各種具有動力（即動力蛋白）的不同車輛（即運輸複合體）裝載著所運輸的不同貨物（即囊泡上的貨物分子），按照指定的行駛路線（即微管）抵達目的地後，完成貨物的卸載。一個良好的城市交通運輸狀況，需要精細的交通控制（即調節分子）。控制得不好，就會導致某些地方的交通擁堵，嚴重時整個城市交通癱瘓，類似情況出現時我們的細胞也就無法執行正常功能甚至死亡。
圖2. 囊泡運輸過程示意圖。
圖3.囊泡運輸的四個基本要素。
傳統細胞生物學對各種細胞器的組成以靜態結構作為主要的描述對象，隨著近年來活細胞成像、超高分辨顯微成像等技術的發展，人們對細胞器的認識已上升到動態的層面，即各種類型的細胞器雖然分別局限在特定分區內完成細胞的某些生理功能，但細胞器之間在發生不斷的物質交換，以保障細胞器的穩態和發揮其正常功能。這樣細胞生物學家所面臨的基本科學問題就是：細胞內經囊泡運輸的成千上萬種貨物是怎樣被標記和識別，再精確地運送到特定的地點並卸載的呢？即囊泡運輸過程是如何被精細地調控而有條不紊地進行的。一旦這一運輸過程發生紊亂，細胞將會有什麼樣的後果？
囊泡運輸引起科學家的關注主要從上世紀60年代開始，George Palade等發現細胞分泌的蛋白需要先進入內質網，再到高爾基體，然後分泌到胞外，基於這一細胞分泌途徑的重大發現，他獲得了1974年諾貝爾生理學或醫學獎，但該途徑的細節並不清楚。1975年Gunter Blobel進一步揭示了分泌蛋白進入內質網的信號肽學說，並因此獲得了1999年諾貝爾生理學或醫學獎。蘭迪·謝克曼所領導的課題組以酵母為研究材料，通過遺傳學篩查以及生物化學方法，發現了參與蛋白質分泌運輸過程中經內質網到高爾基體運輸中50多個關鍵調控基因及其作用環節。與此同時，詹姆斯·羅斯曼實驗室主要以哺乳動物細胞為研究材料，著重闡明了一個特殊的蛋白質複合物SNARE（可溶性N-乙基馬來醯亞胺敏感的融合蛋白附著蛋白受體）在囊泡錨定和融合中的作用機制。囊泡運輸是所有細胞都具有的物質運輸方式，神經細胞在囊泡運輸研究中最具代表性，主要基於神經細胞內存在的一種特殊類型的囊泡即突觸囊泡，參與神經遞質的釋放。託馬斯·祖德霍夫實驗室的工作是發現了觸發突觸囊泡融合的鈣感受器（synaptotagmin），並證實它能快速準確地將鈣信號傳遞到突觸囊泡，通過與SNARE複合體等的作用，實現與細胞膜融合併釋放神經遞質，完成神經信息的傳遞（圖4）。以這三個實驗室代表性的工作為基礎，囊泡運輸出芽、錨定和融合等基本過程及其調節機製得以揭示。
圖4. 囊泡融合與釋放的調節，圖示SNARE複合體和鈣感受器。
必須承認，人們對細胞內複雜而精細的交通運輸系統的認識目前還是初步的和框架性的，儘管囊泡運輸研究領域已經分別獲得了1974, 1985, 1999和2013年的諾貝爾生理或醫學獎（每隔10來年，獲獎一次！），許多囊泡運輸更精細的調控機制尚有待於進一步闡明。生物學家仍然面臨的一個基本命題是，細胞內的高負荷的物質運輸如何保證其有條不紊、忙而不亂？其中對於所運送貨物的精確識別、定向運輸以及目的地卸載是囊泡運輸的關鍵環節。現有的研究表明，細胞內可能存在精確調控貨物分選與運送的一套指令，由貨物分子、運輸複合體、動力蛋白、運輸軌道及相關調節因子共同組成，稱之為「運輸密碼」。解碼這種指令，對於理解細胞功能和生命活力至關重要。這將有賴於通過多學科交叉（如物理、化學、生物等）和發展出新一代顯微成像技術，實現對細胞內的囊泡運輸過程的實時和長時程監控。
發現的意義和啟示？
細胞內囊泡運輸機制的闡明是理解細胞功能的基礎。這項發現將促使人們更加以動態的觀點去認識細胞及其功能。「生命在於運動」，沒有囊泡運輸，就沒有細胞的活力，也就沒有生命力。正如一個城市，如果缺乏交通運輸系統，就是一座死城一樣，細胞缺乏囊泡運輸系統，也只是一個「死」細胞了，這就是我們通常在圖片上看到的靜態細胞。科學家在已經解碼DNA密碼的基礎上，發展出蛋白質組學、表觀遺傳組學等技術手段，對於基因組所編碼的全套蛋白質的功能及其相互作用和調控規律有了更進一步的認識，從而構築了蛋白質的工作網絡。在此基礎上，需要在細胞的動態變化這一更高的層面上來解析它們的工作方式，重點解讀囊泡運輸的密碼，這樣才能更好地理解生命力的本質。此外，對於細胞內如此精密的交通運輸控制機制的認識，是否對於我們現實生活中的城市交通運輸管理也會產生有益的啟示呢？
囊泡運輸參與細胞多項重要的生命活動，如神經遞質的釋放及信息傳遞、激素分泌、天然免疫等，其運輸障礙會導致多種細胞器發生缺陷和細胞功能紊亂，並與許多重大疾病如神經退行性疾病、精神分裂症、糖尿病等代謝性疾病、感染與免疫缺陷、腫瘤等的發生發展密切相關。研究細胞的囊泡運輸，不僅會對細胞生物學的基礎理論研究產生積極的推進作用，也將揭示一些影響人類健康的重大疾病機理，為其治療提供新的策略或靶點，對人類健康產生重要和積極的影響。
(李巍研究組供稿)