來源：全景財經
【引言】
在A股傳統的醫藥板塊中，以生產仿製藥、中成藥和部分保健類藥品的企業都有各自的勢力範圍，而被譽為醫藥行業「皇冠上的明珠」的創新藥企業可謂鳳毛麟角。隨著2015年開始的藥政改革，2017年的中共中央辦公廳和國務院辦公廳聯合發文推進藥品和醫療器械創新，政策的東風真正開啟了中國這一輪創新藥研發的熱潮。
而科創板的適時出現，全新的上市規則和對創新的高度重視，為創新藥企業大大拓寬了通往資本市場的道路。在科創板的帶動下，一批創新藥企業紛紛上市，藉助資本的力量推動藥物創新進程，而部分傳統醫藥上市公司也開始注重創新藥的研發投入。
6月13日，在科創板開板一周年之際，上海證券交易所攜手全景雲調研共同推出以「科創引領 創新驅動」為主題的科創板上市公司「雲走進」系列活動（珠三角專場），首期「雲走進」的是首家登上科創板的創新藥公司——微芯生物（688321）。其也是中國為數不多的，從20年前就始終專注於探索新機理原創新藥，也就是業內所說的「first-in-class」原創新藥的企業。
活動中，微芯生物董事長魯先平博士、海通證券醫藥行業首席分析師餘文心、微芯生物董秘海鷗通過全景網與投資者進行「雲互動」，帶領投資者「雲參觀」微芯生物早期研發中心，為投資者揭開這個「皇冠上的明珠」行業的神秘面紗。
公司要點
微陣列基因晶片、高通量篩選等技術構成的「基於化學基因組學的集成式藥物發現及早期評價平臺」能夠有效提高公司研發成功率並降低研發成本、縮短研發周期；
西達本胺的「表觀遺傳」是一種新的抗癌機理，對PD-1/PD-L1等靶向抗癌藥的耐藥性有作用；
微芯生物深圳研發中心側重自身免疫領域、成都研發中心側重代謝疾病、中樞神經疾病、抗病毒疾病和抗體藥物的研發，成都生產基地三期已經開建；
西達本胺今年開始用於乳腺癌的聯合治療、西格列他鈉對代謝問題和嚴重胰島素抵抗的2型糖尿病患者療效更好、西奧羅尼、CS12192將開展在美國申請IND的工作，啟動在歐美的臨床試驗。
行業現狀：仿製藥加速「洗牌」 創新藥快速崛起
多年以來，中國的醫藥行業以仿製藥為主，創新藥寥寥無幾。近年來，中國醫藥行業環境發生了巨大的變革。政策層面，醫保集採「4+7」的落地，藥品大幅度降低，對仿製藥企業的生產管理、成本控制都提出較高要求，部分尾部企業被洗出市場，給創新藥騰出了空間。
海通證券醫藥行業首席分析師餘文心在全景雲調研活動中表示，「（醫保集採導致）仿製藥的價格大幅下降，越來越多的企業就會發現做仿製藥這事，原來的利潤不如以前豐厚了，那就必須去做研發，只有研發創新藥才有未來。過去一年半的產業發展表明，仿製藥價格下降確實倒逼了企業更多的去投研發。」
仿製藥面臨市場「洗牌」，創新藥企業快速崛起。2020年，全球範圍內有28個正在等待審批的腫瘤適應症原創新藥，其中中國公司研發或參與的有14個。剛剛過去的2019年，14個國產創新藥獲批，全球16個首次獲批的腫瘤適應症的原創新藥有3個來自中國。
但在少量的創新藥公司中，同樣存在存在研發「同質化」的問題。中國本土創新藥企，本質上不是源頭創新（臨床前），更多的是臨床研發+銷售，並且更傾向於銷售。而且銷售似乎還更重要一些。而拓展銷售靠的就是靠的是臨床試驗從而令更多適應症獲批。如PD-1/PD-L1這類成熟靶點，有超過30家企業申報，20餘家進入臨床，大家都想要搶在即將到來的PD-1單抗醫保談判前獲批更多適應症，某種程度上這也造成資源的浪費。
一般來說，在創新藥研發中有四種模式，創新層次較低的「me-too」（派生藥）/「me-better」（仿創藥）和創新層次較高的「first-in-class」（首創新藥）/「best-in-class」（同類藥最優），前兩者是跟隨已有的研究成果研發，在現有的機理上做改動，而後兩者很明顯難度更高，需要發現新的機理並一直走到臨床終點，獲得上市審批。
微芯生物是國內少見的將全部業務押注於原創創新藥，也就是「first-in-class」的企業。為什麼要選擇這樣一條艱難的道路，董事長魯先平是這麼說的：
「實際上原創新藥解決的是現藥物不能很好解決臨床需求，大概80%的疾病不能得到根治，比如腫瘤仍然是一個不治之症，我們需要通過生命科學的進展去尋找新的理論，把這些科學理論轉化為一種探索的方法，最後轉化為一種成功的藥物。我們大概從1萬個化合物中，通過10年的努力，10億的耗費，獲得一個成功的藥品。」
微芯生物董事長魯先平談為什麼要做原創新藥
核心技術：化學基因組學集成式藥物發現及早期評價平臺
研發的不確定性是橫亙在所有創新藥企業面前的大山，又如同一隻猛獸，隨時會把企業咬傷，有的企業選擇「廣泛撒網」，通過大面積的鋪開藥物研發管線來押中概率；有的公司則小心謹慎，選擇跟在別人的研發進展後來做「me-too」和「me-better」。微芯生物則通過20年的積累，形成一套完整的機制，用技術將「不確定性關進籠子」——不確定性還在，但傷害大大減輕。
在微芯生物位於深圳的早期研發中心實驗室，董事長魯先平向全景網揭開了微芯生物這套核心技術的神秘面紗：基於化學基因組學的集成式藥物發現及早期評價平臺。
通過這個平臺，微芯生物可以進行全基因組測序表達，利用計算機輔助結構設計、基於信息學的數據挖掘，藥物對基因作用的大數據分析，實現對藥物價值的預測。
「我們在創立微芯生物的時候，就提出利用當時全球在生物技術上很多剛剛形成的一些先進技術，包括微陣列基因晶片技術。微陣列基因晶片技術通過觀察細胞中所有的基因如何被調控。另一方面是計算機輔助的並行高通量篩選技術。我們是把這些技術集成，形成了我們的化學基因組。那麼通過實驗手段，我們可以了解原創新藥分子起到治療作用的地方和潛在的不良反應。」魯先平對全景網表示。
他用到了一個比喻：
「我們在漫長的前進路上，走進了一個很長的黑黑的隧道，但是隧道裡布滿了溝渠，有很多障礙物，我們進去的時候一定會碰到頭破血流，甚至出現意外。所以說我們需要這些技術來幫我們在黑暗中去看清楚，這些隱藏在地面和背後的所有的這些結構網絡。
比如當我們進行人的臨床試驗的時候，我們會獲得一些尿樣、血樣，我們通過分析這些臨床試驗的樣本，來了解試驗的反應和我們的藥物是否有相關性，或者與不良反應的相關性，每一個發現都會進一步增加我們臨床研究的成功率。通過這樣漫長的可能長達十年的研究，我們才能獲得一款有效的原創新藥。」
微芯生物董秘海鷗在回答投資者提問的時候表述得更加直接：
「微芯生物是全球最早建立和使用化學基因組學進行藥物篩選與評價的公司。在十幾年的研發過程當中，積累了大量的研究數據和分析方法。我們對於大數據的質量控制，數據挖掘以及分析理解方面，積累了非常豐富的實踐經驗。公司的研發團隊擁有資深的原創藥的研發經驗，也具有原創新藥臨床研究方面的開發經驗和能力，這些都將進一步保障公司的在研產品線的成功率。」
潛在市場價值：新機理的適應症拓展前景
微芯生物的主要產品——西達本胺的適應症不僅是復發或難治性外周T細胞淋巴瘤和乳腺癌，還有瀰漫大B細胞淋巴瘤和非小細胞肺癌及其他實體瘤。用我們外行的理解，西達本胺其實不是一個單一藥品，它的價值在於其背後一種新的治療機理的發現。
新型抗腫瘤靶向新藥的研發在目前中國的創新藥行業中並不稀缺，前述提到的PD-1/PD-L1類。藥物甚至有超過30家企業申報。但實際上，儘管有新型靶向抗腫瘤的新藥，但是腫瘤的耐藥性產生、轉移和復發仍是難以逾越的障礙。
這裡簡單做一個解讀以便理解：
我們中學生物課都學過癌細胞或者說腫瘤細胞。本來，人體的免疫機制裡有一種T細胞是可以識別和殺死腫瘤細胞的，我們可以把它大概理解為就像白細胞殺死入侵的細菌。但是腫瘤細胞很狡猾，可以識別出T細胞上的PD-1蛋白，然後用突出PD-L1蛋白，這兩個蛋白結合在一起，T細胞就被腫瘤細胞「俘獲」，失去活力。隨著越來越多T細胞被腫瘤細胞俘獲，人體的免疫力越來越弱。
癌細胞與T細胞結合的模擬圖PD-1/PD-L1類藥物，他們起的作用就是自己主動結合腫瘤細胞，代替T細胞被腫瘤細胞俘獲，從而讓T細胞可以繼續發揮作用，殺死腫瘤細胞。但腫瘤細胞非常的狡猾，上當次數多了之後，它也會發生改變，有的腫瘤細胞會生出一種新的蛋白來繼續「捕獲」T細胞，而有的腫瘤細胞自身會發生改變讓T細胞無法識別，從而不再「追殺」自己，這就是當前PD-1/PD-L1抗藥性的來源。
接下來我們要說到表觀遺傳學抗癌藥物，也就是西達本胺的原理。這是另外一條路徑，在癌細胞中，DNA或者組蛋白甲基化或乙醯化——看不懂沒關係，大概說一下它的機制：甲基化封鎖DNA，乙醯化激活DNA，癌細胞把體內的抑癌基因甲基化，使其失去作用，而把促進癌症的「癌基因」乙醯化，讓它們統統活躍。而對應的表觀遺傳學藥物，就是抑制這個過程：修復被甲基化的DNA表達，抑制乙醯化的DNA表達。
所以西達本胺是實現表觀遺傳機制的原創新藥，實際上，美國化學會《MEDICINAL CHEMISTRY REVIEWS》將西達本胺作為「既是首創又是療效最好的（first-in-class as well as best-in-class）」的原創新藥案例分享。
因為是對機制創新，所以西達本胺不僅可以應用於單一腫瘤症狀，更可以通過聯合表觀遺傳調控劑的腫瘤綜合治療，實現長期獲益的路徑。除已經獲批的激素受體陽性晚期乳腺癌之外，西達本胺還將通過聯合+綜合治療將適應症拓展至其他領域。
產品管線：創新 不惜代價地創新
2005年，西達本胺已經在國內完成臨床前評價，但微芯生物正處於第二輪融資的時期，「當時我們面臨的是一種非常嚴峻的投資環境」，魯先平感嘆道。為了維持研發投入，他將專利以2800萬美元授權給美國滬亞生物國際（HUYA Bioscience International）。這是中國首個授權美國等發達國家專利使用的抗癌新藥，也從側面證明微芯生物在發現新機理的原創新藥領域具備了全球領先的能力。
前幾年，滬亞生物國際以2.8億美元將西達本胺再授權給日本的藥企，獲利不菲。對10倍懸殊的授權價格差異，魯先平很坦然，「因為一個新藥我們知道要花10年10個億才有可能研發成功，所以我們需要投資者的接力棒去支撐企業。也促進我們必須要做一些儘快的實現我們的這種原創模式能夠得到投資者認可（的事情），所以說你可以看到這種價值的差異」他也補充道，「當然一方面這種這種授權的模式是一種非常高級的模式，只有你有原創的這種技術和核心，才能進入到世界這個領域的最前沿。」
2015年微芯生物首個原創新藥「西達本胺」上市，當時獲批的適應症是復發或難治性外周T細胞淋巴瘤，是一種年發病人數僅2萬人左右的罕見病。魯先平在直播中指出，西達本胺作為中國的第一個原創性藥物，微芯生物已經把它從科學的研究轉化為一種新穎的腫瘤治療方法來實踐。從單藥用於T細胞淋巴瘤，到聯合用藥用於乳腺癌和免疫治療。「由於在全球首次證明表觀遺傳調控，確實能夠有效的通過聯合用藥的方式去幫助晚期乳腺癌患者去克服產生的耐藥性」，2019年，西達本胺的激素受體陽性晚期乳腺癌適應症獲批。
「西達本胺是一個非常吸引人的作用機制，是有效的去激活患者的天然和特異性的抗腫瘤免疫」，魯先平進一步解釋道，「結合我們合作夥伴在美國做的工作和我們在中國做的探索，比如我們開展的西達本胺聯合PD-L1抗體用於對PD-1抗體已經產生了原發或者繼發耐藥的所有的實體瘤的探索，當然也包括了尤其是其中的非小細胞癌症，這是下一步的臨床重點。」
此外，經過20年的積累，微芯生物形成了豐富的原創新藥管線：
西格列他鈉：在2-型糖尿病治療中，對存在代謝症候群特徵的患者人群如肥胖、嚴重胰島素抵抗、甘油三酯水平較高的患者具有更好的療效；
西奧羅尼：基於DNA複製、端粒延伸機制通路基因突變相關獨特機制的抗腫瘤新藥，目前在中國進行II期臨床試驗。
微芯生物產品管線圖（微芯生物供圖）
價值探尋：重建原創新藥的估值邏輯
登上科創板一年來，微芯生物一直能聽到一個聲音「微芯生物的估值高不高？」
這句話換一種問法就是：「研發和創新究竟值不值錢？」
「喝酒吃藥」一直是A股的投資大邏輯之一，投資者對傳統醫藥行業印象深刻。也許是基因中的求穩的特性，國內的創新藥公司，很多也是採取「先仿製、再創新」的模式，或者採取「me-too」模式，減少創新的風險。當科創板上出現了微芯生物這樣的「異類」，不管不顧地要做領域第一個突破的創新者，哪怕賣掉專利授權也要押注研發時，大家都不適應了。
海通證券醫藥行業首席分析師餘文心說的其實有道理，「創新藥公司不能當做傳統醫藥行業來看，更應該看做科技股。」實際上，用市盈率、市銷率、市研率來衡量來衡量創新藥公司是不合理的，應該建立新模型，新工具來評判創新藥，可以看到的是，資本市場對於創新藥企業用DCF（現金流折現）估值模式的接受程度越來越高了。
2020年春天，突發的公共衛生事件讓全世界對醫療行業的重要性都有了新認識，人們終於對創新藥的研發有了迫切的期待。魯先平說，他在突發公共衛生事件中，看到醫藥行業的兩點希望：
一是通過同仁們的努力和政策的開放，生物醫藥行業已經有足夠的科學的研究開發能力和這種快速的響應能力在突發公共衛生事件發生後開展緊迫的技術攻關；二是從社會關注度上，人們會認識到醫藥創新的重要性，這種認識和關注也會反映在政策層面，從而推動醫藥創新的向前發展。