2019年諾貝爾生理學或醫學獎日前揭曉，獎項頒給了美國科學家威廉·凱林、英國科學家彼得·拉特克利夫和美國科學家格雷格·塞門扎。
他們獲獎的理由是：發現了細胞如何感知氧氣和適應氧氣供應，也可稱為發現了生物氧氣感知通路的機理。
顯而易見，「細胞感知氧氣和適應氧氣供應」是一個基礎研究的成果，但相信大眾更想知道，這個成果有什麼實用價值，能給我們人類帶來什麼改變？的確，雖然這是一個基礎研究的成果，而且只是初步發現和論證，但在健康、生命和疾病防治上有著很多實用意義。
利用低氧誘導因子治療貧血
說到「細胞感知氧氣和適應氧氣供應」，就要了解下三位科學家發現的低氧誘導因子（Hypoxia-inducible factors，HIF）。低氧誘導因子廣泛存在於慢性缺氧細胞中，它的水平受到氧氣含量的影響，在高氧狀態下，低氧誘導因子被修飾，從而降解；在低氧狀態下，低氧誘導因子不被修飾，不會降解。
概括來講，低氧誘導因子在「細胞感知氧氣和適應氧氣供應」中如同一個開關，它的降解與不降解有不同的結果。在低氧條件下不降解的低氧誘導因子能通過轉錄調節引起一些低氧相關基因表達，其中典型的就是促紅細胞生成素基因表達，這使得促紅素生成增加，從而誘導血管內皮細胞生成因子增加，進而促進血管生成和紅細胞生成。
低氧誘導因子的發現帶來了巨大的實用價值，目前在治療貧血和腫瘤方面已經獲得重大進展並進入實用階段。
舉個例子。大家都熟悉的「貧血」是一種既普通又嚴重的疾病，是指人體外周紅細胞容量減少，低於正常範圍下限的一種常見疾病，通常以血紅蛋白（Hb）的濃度來判斷。根據中國的標準，在海平面地區，成年男性Hb<120g/L，成年女性（非妊娠）Hb<110g/L，孕婦Hb<100g/L就屬於貧血。
貧血有多種原因和類型，但無論是哪一種，都可以利用低氧誘導因子來增加促紅細胞生成素，並產生較多的紅細胞來糾正貧血或改善貧血狀況。
有望對抗化療帶來的副作用
近些年，基於低氧誘導因子可增加促紅細胞生成素的功能，國際上有藥企研發了一些治療貧血的藥物。這些藥物並非只是對原發性和其他類型的貧血有作用，還可以與癌症治療聯繫起來，讓患者獲益。
許多癌症患者都不得不接受化療，但很多化療藥物會抑制骨髓紅細胞的生成。臨床觀察發現，30%至90%接受化療的患者會出現貧血，這被稱為化療誘導性貧血（CIA）。
可以說，CIA是癌症治療的一種嚴重但又無聲的副作用。癌症患者在接受化療後非常容易出現疲勞的症狀，這是貧血的表現形式之一，時間長了，還會使患者出現認知功能障礙、呼吸困難和抑鬱。這些症狀會導致生活質量下降，因此一些患者選擇停止或延遲化療，延誤了癌症的治療。
如果未來有基於低氧誘導因子的藥物能夠防治CIA，就能讓癌症患者更為舒適地接受化療治療。我們有理由相信，隨著對低氧誘導因子機制的深入認識，將會研發出更多治療多種類型貧血的藥物。
探索「餓死」癌細胞之法
瘋狂生長的腫瘤就是癌症。失去控制的腫瘤細胞會形成細胞團，細胞團的內部是缺氧的。此時，低氧誘導因子起的卻不是好作用。它可以啟動應對缺氧的環境，誘導血管內皮細胞生成因子增加，再促進血管生成。生成的毛細血管能進入腫瘤內部，也就給癌細胞提供了養料，使得癌症能得以發展和惡化，甚至迅速奪去患者的生命。
因此，如果能夠阻斷低氧誘導因子的功能，不讓新生的毛細血管生成和進入腫瘤細胞團，癌細胞就會因為缺少營養而餓死或壞死。根據這個機理，現在研究者主要是針對血管內皮細胞生成因子和血管內皮細胞生長因子受體來研製藥物。已上市的藥物主要分為兩類，一類是單克隆抗體，另一類是小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制劑。
在單克隆抗體藥物中，貝伐珠單抗是較早的藥物，於2010年獲批在中國上市（國內藥名為安維汀）。貝伐珠單抗是一種人源化的人免疫球蛋白G1型單克隆抗體，能與血管內皮細胞生成因子特異性結合，從而抑制腫瘤血管生成。臨床治療表明，這種藥物可以治療轉移性結直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌、轉移性乳腺癌和惡性膠質瘤。
與單克隆抗體藥物不同，小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制劑瞄準的是血管內皮細胞生長因子。這類藥物包括索拉非尼、阿西替尼、阿帕替尼等，目前都是在中國批准上市使用的抗癌藥。
不過，無論是針對血管內皮細胞生成因子，還是針對血管內皮細胞生長因子受體的藥物，並非對所有癌症都有效。因為還有一些生長因子也能促進血管的生成，當血管內皮細胞生成因子被抑制的時候，其他幾個生長因子的表達就會增加。
總的來說，從理論上講，如果以前文提到的低氧誘導因子為靶點，被它調控的下遊所有生長因子都會被抑制，也就是發揮「總開關」的作用。科學家認為低氧誘導因子的應用範圍更廣，據此研發的藥物會更多，療效也會更好，只是這還需要更多的研究驗證。
可以預想的是，隨著科學家對低氧誘導因子的認知進一步深入，除了有助於研發更多抗癌和治療貧血的藥物外，人類還會獲得對生命機理更深的認識，並研發出針對眼部、精神類疾病的藥物。
來源 健康明白人微信公眾號
作者 張田勘
編輯 汪丹
監製 黃玉迎 侯莎莎
流程編輯 王夢瑩