Biomaterials|生物3D列印骨轉移瘤模型

2021-01-14 上普生物

近期，巴黎科學與勒特雷斯研究大學的Jacques Camonis教授團隊在 Biomaterials期刊上發表了「In vitro bone metastasis dwelling in a 3D bioengineered niche」的文章。

摘要：骨是乳腺癌最常見的轉移部位。除疾病負擔急劇增加外，骨轉移也是預後不良的指標。研究乳腺癌的骨轉移的主要挑戰之一是工程化的體外模型，該模型可以複製體內骨骼環境的特徵。這種體外模型理想地使轉移細胞的生物學儘可能接近地模仿其體內行為。在這裡，研究者利用微細加工和癌細胞生物學中的尖端技術，開發了體外乳腺癌骨轉移模型。為此，首先3D列印了一個骨骼支架，該支架可重現小梁結構，並可用成骨細胞樣細胞，膠原蛋白基質和礦化鈣進行調節。因此，證明了該裝置提供了足夠的土壤來接種原發性乳腺癌骨轉移細胞。特別是，考慮到患者來源的異種移植是比細胞系更好的方法，以獲得臨床相關的結果，證明了這種仿生骨生態位模型能夠容納患者來源的異種移植的轉移性乳腺癌細胞。這些源自患者的異種移植細胞在骨模型中顯示出長期存活，並保持其循環傾向，並表現出與體內相同的調節藥物反應。該實驗系統可以訪問骨骼微環境和癌骨轉移的特質特徵，這對藥物測試具有重要意義。

文章亮點

為了解決許多轉移性癌症普遍存在的骨定位生物學問題，我們需要一個足夠的環境來複製轉移性細胞生長和擴張的體內環境條件。以生物工程學為目標的這種合適的乳腺癌骨轉移體外模型的目的，我們首先成功地建立了仿生骨模型，該模型可複製體外骨環境的一些關鍵特徵，特別是在小梁骨的天然微觀結構和剛度方面以及成骨分化的MSC，膠原蛋白I基質和礦化鈣沉積的存在。與先前報導的基於多孔水凝膠和絲綢的3D骨骼模型相比，我們的骨骼生態位提供的材料支架的機械性能更接近體內情況。支架材料的剛度有望增強細胞對微結構的附著力，而空間約束則允許細胞在高度約束的空間中生長，就像在大塊骨頭中一樣。與脫細胞的骨支架或預先裝載了乳腺癌細胞的破碎的小鼠骨骼相比，我們的支架微製造具有多個優勢。如此處用骨小梁所示，我們的模型可以忠實地複製此處顯示的對於細胞克隆至關重要的骨微結構，並且如果需要的話，由於3D列印的多功能性，可以輕鬆改變支架的幾何參數。關於模型的生物學應用，使用3D列印支架仍然是有利的，因為它允許在受控和相似的條件下進行實驗。與現有技術相比，3D列印抗蝕劑已證明其與細胞原位光學表徵的兼容性是一項主要資產，並且已證明其細胞相容性適用於培養和分化原代MSC和PDX腫瘤細胞。即使這種骨骼模型不能完全複製真實骨骼生態位的複雜性，它仍具有解決與複雜細胞-骨骼相互作用有關的廣泛生物學問題的潛力。

據推測，不同類型的腫瘤細胞會產生骨轉移，每種都有各自的優缺點。由於PDX細胞能更好地保持親代腫瘤的重要生物學特性，因此選擇這些細胞來驗證我們的骨轉移體外模型。僅有很少的嘗試開發基於PDX癌細胞的3D體外骨轉移模型。這些模型主要針對前列腺癌，與乳腺癌類似，前列腺癌轉移主要針對骨骼。他開發了一種體外模型，該模型依賴於人PDX細胞與成骨細胞細胞系在改良的透明質酸水凝膠中的共培養。這是一個有趣的概念證明，但是仍然存在一些局限性。人和鼠細胞的共培養是一個主要問題，所用的水凝膠不能概括骨骼的機械和形貌特性。據我們所知，我們的工作代表了在這種仿生骨骼模型中共培養TNBC和BMBC PDX的首次嘗試，以便在骨骼微環境中重建骨轉移性腫瘤。與已報導的技術相比，我們的模型旨在通過粘附與模擬多孔結構相關的細胞來重現局部經歷的骨骼的機械特性，同時在引發分化的MSC和PDX細胞的直接共培養。與2D或3D Matrigel培養相比，由於其獨特的特性，我們的3D仿生骨骼模型顯著提高了TNBC PDX和BMBC PDX細胞的定殖特性和循環能力。值得注意的是，PDX細胞的增殖能力（Ki67指數）保持與患者樣品中觀察到的水平相似。所有這些特徵與骨微環境可以抑制細胞凋亡並促進腫瘤細胞增殖的假設一致。此外，我們觀察到仿生骨支架中的TNBC PDX細胞與常規培養相比顯示出降低的藥物反應，這與相同治療下已知的骨轉移耐藥性相吻合。這些結果表明，關鍵成分，例如在仿生環境中的仿生腫瘤細胞共培養，可能會影響順鉑的生物利用度和/或功效。由於順鉑在我們的仿生骨模型中表現出強烈的可重複和調節的藥物反應，因此可以進一步測試用於轉移性乳腺腫瘤的不同化學療法藥物。

MSC分化，膠原基質沉積和礦化重塑了仿生骨骼

最後，這項研究的下一步可能是將活檢後的骨轉移細胞直接播種到我們的骨模型中，不進行PDX分期，以便更接近臨床。此外，正如最近有報導稱，轉移性骨微環境可以調節癌症對免疫治療的反應，我們的仿生骨模型也可以在存在免疫細胞的情況下用於研究骨微環境如何調節腫瘤對免疫治療的反應。

TNBC PDX在仿生骨支架中的克隆和增殖

BMBC

仿生骨支架促進TNBC PDX細胞的化學抗性

參考文獻

G W H A , B R E B , B E M , et al. In vitro bone metastasis dwelling in a 3D bioengineered niche[J]. Biomaterials, 2020.

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120624

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