2021-01-08 17:00 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
責編 | 吉 佳
人類基因組中有多少個衰老調控基因？這些基因參與衰老調控的分子機制是什麼？能否在分子層面「操控」這些基因以延緩機體的衰老？針對這些衰老領域亟待解決的重要科學問題，我國學者提出了新的解決方案。
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2021年1月7日，中國科學院動物研究所劉光慧課題組、北京大學湯富酬課題組、中國科學院動物研究所曲靜課題組和中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組合作在Science Translational Medicine雜誌在線發表題為「A genome-wide CRISPR-based screen identifies KAT7 as a driver of cellular senescence」的研究論文。該研究首次利用全基因組CRISPR/Cas9篩選體系在人間充質幹細胞中鑑定出新的衰老調控基因，並在此基礎上開發了延緩機體衰老的新型基因治療策略。這項工作擴展了人們對於衰老基因的認識，為延緩衰老、防治衰老相關疾病提供了新的幹預靶標與手段。
在該項研究中，研究團隊利用全基因組CRISPR/Cas9篩選技術及人早衰症間充質幹細胞研究體系，鑑定了百餘個新的人類細胞衰老促進基因，並對排名前50的基因進行了驗證，證實了敲除這些基因均可延緩人間充質幹細胞的衰老。其中，組蛋白乙醯轉移酶的編碼基因KAT7是排名最高的候選基因。研究人員發現KAT7在生理性和病理性衰老的人間充質幹細胞中均上調表達，敲除KAT7可有效延緩細胞衰老，而過表達KAT7則會促進細胞衰老。進一步的機制研究表明，KAT7能通過選擇性催化H3K14的乙醯化促進p15INK4b表達並誘導細胞衰老。
以往的研究表明，個體衰老伴隨著組織器官中衰老細胞的持續累積，而清除衰老細胞或實現衰老細胞年輕化可以減輕組織退行性病變並延長小鼠的健康壽命。在該項工作中，研究人員發現靜脈注射靶向敲低KAT7的Cas9/sgRNA慢病毒載體，可以減少衰老小鼠肝臟中衰老細胞的比例，顯著降低血液中促炎因子的水平，改善小鼠的健康狀態，延長生理性衰老小鼠和早衰症小鼠的壽命。這些結果表明基於單因子失活的「基因療法」有望實現延長哺乳動物的自然壽命和健康壽命。在此基礎上，研究人員還發現利用Cas9/sgRNA敲低KAT7或利用KAT7抑制劑WM-3835處理均可延緩人肝細胞衰老，並且導致衰老相關炎症因子的表達和分泌水平降低，提示這些幹預手段在人類衰老轉化醫學中的潛在應用價值。
該研究通過CRISPR/Cas9全基因組篩選產生了迄今為止國際上最大的人類衰老促進基因名錄，從概念上首次證明了基於單因子失活的基因治療策略有助於延緩衰老、延長健康壽命。該成果不僅加深了人們對衰老規律的認識，也為幹預衰老及衰老相關疾病提供了全新的靶標和思路。
該研究由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所、中國科學院幹細胞與再生醫學創新研究院、北京大學、首都醫科大學宣武醫院等多家機構合作完成。中國科學院動物研究所博士研究生汪偉、北京大學博士研究生鄭宇軒以及中國科學院動物研究所助理研究員孫淑慧和首都醫科大學宣武醫院助理研究員李維為並列第一作者。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、北京大學湯富酬研究員、中國科學院動物研究所曲靜研究員以及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。相關測序數據已上傳至衰老多組學資料庫Aging Atlas。
文章連結：
https://stm.sciencemag.org/content/13/575/eabd2655
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原標題：《【科技前沿】劉光慧/湯富酬/曲靜/張維綺合作繪製人類衰老基因景觀圖》
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