點評丨陸發隆 研究院（中科院遺傳與發育研究所）
責編 | 酶美
人類基因組中有多少個衰老調控基因？這些基因參與衰老調控的分子機制是什麼？能否在分子層面「操控」這些基因以延緩機體的衰老？圍繞這些衰老領域亟待解決的重要科學問題，我國學者有了新的見解。
細胞衰老是器官乃至個體衰老的基礎，這一過程受到遺傳和環境等多種複雜因素的影響。儘管已有研究報導了一系列細胞衰老相關基因，但仍可能存在大量未知的衰老調控基因，且其調控衰老的具體分子機制尚不明確。此外，能否針對這些衰老調控基因發展幹預個體衰老進程的基因靶向操控手段也缺乏系統研究。
2021年1月7日，中國科學院動物研究所劉光慧課題組、北京大學湯富酬課題組、中國科學院動物研究所曲靜課題組和中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組合作在Science Translational Medicine雜誌在線發表題為 A genome-wide CRISPR-based screen identifies KAT7 as a driver of cellular senescence的研究論文。該研究首次利用全基因組CRISPR/Cas9篩選體系在人間充質幹細胞中鑑定出新的衰老調控基因，並在此基礎上開發了可以延緩機體衰老的新型「基因療法」。這項工作大大擴展了人們對於衰老基因的認識，為延緩衰老、防治衰老相關疾病提供了重要的幹預靶標與新型策略。
在該項研究中，來自中國科學院和北京大學的研究團隊聯合攻關，經過六年多的不懈努力，利用全基因組CRISPR/Cas9篩選技術及人早衰症間充質幹細胞研究體系，鑑定了百餘個新的人類細胞衰老促進基因（圖1），並對排名前50的基因進行了功能驗證，證實了敲除這些基因均可延緩人間充質幹細胞的衰老。其中，組蛋白乙醯轉移酶的編碼基因KAT7是排名最高的候選基因。研究人員發現KAT7在生理性和病理性衰老的人間充質幹細胞中均上調表達，敲除KAT7可有效延緩細胞衰老，而過表達KAT7則會促進細胞衰老。進一步的機制研究表明，KAT7能通過選擇性催化H3K14的乙醯化促進p15INK4b表達並誘導細胞衰老（圖2）。
以往的研究表明，個體衰老伴隨著組織器官中衰老細胞的持續累積，而清除衰老細胞或實現衰老細胞年輕化可以減輕組織退行性病變並延長小鼠的健康壽命。在該項工作中，研究人員發現靜脈注射靶向敲低KAT7的Cas9/sgRNA慢病毒載體，可以減少衰老小鼠肝臟中衰老細胞的比例，顯著降低血液中促炎因子的水平，改善小鼠的健康狀態，延長生理性衰老小鼠和早衰症小鼠的壽命。這些結果表明基於單因子失活的「基因療法」有望實現延長哺乳動物的自然壽命和健康壽命（圖2）。在此基礎上，研究人員還發現利用Cas9/sgRNA敲低KAT7或利用KAT7抑制劑WM-3835處理均可延緩人肝細胞衰老，並且導致衰老相關炎症因子的表達和分泌水平降低，提示這些幹預手段在人類衰老轉化醫學中的潛在應用價值。
該研究通過CRISPR/Cas9全基因組篩選產生了迄今為止國際上最大的人類衰老促進基因名錄，從概念上首次證明了基於單因子失活的基因治療策略有助於延緩衰老、延長健康壽命。據悉，審稿專家們對這項工作給予了高度評價，認為「這項高質量的工作為衰老生物學領域提供了寶貴的資源」，「為衰老機制的理解做出了重要貢獻」，「為開發促進人類健康、延長人類壽命的療法明確了路徑」。該成果不僅加深了人們對衰老規律的認識，也為幹預衰老及衰老相關疾病提供了全新的靶標和思路。
該研究由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所、中國科學院幹細胞與再生醫學創新研究院、北京大學、首都醫科大學宣武醫院等多家機構合作完成。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、北京大學湯富酬研究員、中國科學院動物研究所曲靜研究員以及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。中國科學院動物研究所博士研究生汪偉、北京大學博士研究生鄭宇軒以及中國科學院動物研究所助理研究員孫淑慧和首都醫科大學宣武醫院助理研究員李維為並列第一作者。該研究得到了周琪院士、陳彪教授、宋默識研究員及王思研究員的指導與支持。相關測序數據已上傳至衰老多組學資料庫Aging Atlas。
專家點評
陸發隆（中科院遺傳與發育研究所）
對衰老過程的調控機制更多地來自酵母、線蟲、果蠅和魚等模式物種。在哺乳動物中進行系統性的衰老調控因子的篩選還比較少。
中科院動物所劉光慧等領銜的合作團隊在人間充質前體細胞中進行了全基因組CRISPR敲除篩選，系統性地篩選到了超過100個候選的細胞衰老促進因子。其中包括P53等多個已知的衰老促進因子。在新鑑定到的因子中，組蛋白H3K14乙醯轉移酶Kat7是對人間充質前體細胞衰老表型影響最大的因子。後續在成體小鼠中驗證發現敲除Kat7可以延緩肝臟細胞的衰老並可以延長正常衰老或者加速衰老小鼠的壽命。因此，該研究一方面為人類衰老研究與幹預提供了一個新的研究手段，另一方面發現Kat7可能是一個有巨大潛力的衰老乾預的靶點。之前研究表明Kat7在胚胎發育過程中是必要的。對胚胎發育和成體衰老兩方面的功能來看Kat7是平衡細胞發育和衰老的重要調控因子。如何在其時空上精確調節可能是以後以Kat7為靶點嘗試衰老乾預需要考慮的重要方面。
衰老是生命個體生活周期中不可避免的一環，長期以來與細胞分化一樣被認為是單向的。體細胞克隆以及誘導多能幹細胞技術的發展使人們認識到細胞分化本質上是一個表觀遺傳現象，是可以通過表觀基因組重編程逆轉的。近年來包括本研究在內的多項衰老研究也表明細胞衰老的核心機制也是受表觀遺傳調控。本研究發現通過幹預Kat7可以緩解衰老的進程，結合之前研究發現在多個系統中幹預SIRT家族蛋白可以影響衰老的進程，表明對細胞的表觀遺傳狀態進行幹預可能是非常有潛力延緩甚至逆轉衰老的手段，為實現「健康老齡化（healthy aging）」的目標提供了理論基礎。目前的研究從概念上證明了在人類細胞和小鼠個體水平通過表觀遺傳幹預延緩衰老的技術可行性，更多的功能與機制還有待大量進一步的研究。
文章連結：
https://stm.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/scitranslmed.abd2655