小晶片上的大文章:生物晶片

2021-01-15 MEMS

想像一下，在一塊指甲大小的玻片、矽片、尼龍膜等材料上放上生物探針，它首先與待檢測樣品進行反應，然後對與反應結果相關的信號進行收集，最後再用計算機或其他方法分析數據結果，會產生什麼效果呢？答案就是對細胞、蛋白質、DNA以及其他生物組分的準確、快速、大信息量的檢測。這也就是我們所說的生物晶片。生物晶片的主要特點是高通量、微型化和自動化。晶片上集成的成千上萬的密集排列的分子微陣列，能夠在短時間內分析大量的生物分子，使人們快速準確地獲取樣品中的生物信息，效率是傳統檢測手段的成千上萬倍。




早在1997年，《財富》雜誌就報導說，「在20世紀科技史上有兩件事影響深遠：一是微電子晶片，它是計算機和許多家電的『心臟』，改變了我們的經濟和文化生活，並已進入每一個家庭；另一就是生物晶片，它將改變生命科學的研究方式，革新醫學診斷和治療，極大地提高人口素質和健康水平。」


生物晶片這一名詞最早是在二十世紀八十年代初提出的，當時主要指分子電子器件。它是生命科學領域中迅速發展起來的一項高新技術，主要是指通過微加工技術和微電子技術在固體晶片表面構建的微型生物化學分析系統，以實現對細胞、蛋白質、DNA以及其他生物組分的準確、快速、大信息量的檢測。原來要在很大的實驗室中需要很多個試管來完成的實驗反應，現在在一張小小的晶片上就完成了。




生物晶片技術的發展最初得益於Ed Southern提出的核酸雜交理論，即標記的核酸分子能夠與被固化的與之互補配對的核酸分子雜交。從這一角度而言，Southern blot可以被看作是生物晶片的雛形。


而生物晶片的真正出現還是在二十世紀90年代初期，當時的人類基因組計劃(Human Genome Project，HGP)和分子生物學相關學科的發展為基因晶片技術的出現和發展提供了有利條件。Affymetrix公司Fodor領導的小組，組織半導體專家和分子生物學專家共同研製出利用光蝕刻技術光導合成多肽。


1992年，首次報導了運用半導體照相平板技術對原位合成製備的DNA晶片，這是世界上第一塊基因晶片。該技術是指將大量（通常每平方釐米點陣密度高於 400 ）探針分子固定於支持物上後與標記的樣品分子進行雜交，通過檢測每個探針分子的雜交信號強度進而獲取樣品分子的數量和序列信息。通俗地說，就是通過微加工技術 ，將數以萬計、乃至百萬計的特定序列的DNA片段（基因探針），有規律地排列固定於2cm 的矽片、玻片等支持物上，構成的一個二維DNA探針陣列，與計算機的電子晶片十分相似，所以被稱為基因晶片。基因晶片主要用於基因檢測工作。


隨後在1993年，一種寡核苷酸生物晶片出現，寡核苷酸晶片的主要原理與cDNA晶片類似，主要通過鹼基互補配對原則進行雜交，來檢測對應片段是否存在、存在量的多少。


1994年又提出用光導合成的寡核苷酸晶片進行DNA序列快速分析。




1995年，生物晶片繼續發展。Stanford大學的P．Brown實驗室發明了第一塊以玻璃為載體的基因微陣列晶片。


直到1996年，靈活運用了照相平板印刷、計算機、半導體、雷射共聚焦掃描、寡核苷酸合成及螢光標記探針雜交等多學科技術創造了世界上第一塊商業化的生物晶片。


我國生物晶片研究始於1997-1998年間，在國家政策的大力支持和產業界的高度重視下，我國生物晶片技術和產業發展迅速。


2000年2月29日，在中南海召開的「國務院辦公廳第十次科技講座」上，程京博士（現中國工程院院士）為國務院及各部委領導作了題為《生物晶片—下個世紀革命性的技術》的主題報告，呼籲「中國應加大在生物晶片研發方面的投入，實施強強結合，儘快建立國家級工程研究中心，迅速研究開發出一批具有我國智慧財產權的專門技術，積極參與到國際競爭的行列中去」。 就是在這次會議上，國家領導人確定要發展中國的生物晶片產業。同年9月，生物晶片北京國家工程研究中心正式成立。這代表著中國的生物晶片產業正式起步。


「十五」期間，國家863計劃重點組織實施了「功能基因組及生物晶片研究」重大專項，對生物晶片的系統研發給予了積極支持，越來越多的民間資本投入晶片產業，資本運營進入良性循環。經過數年的發展，我國生物晶片產業已經從技術研究和產品開發階段走向了技術應用和產品銷售階段。部分技術和產品已經達到了國際領先水平，在表達譜晶片、重大疾病診斷晶片和生物晶片相關設備的研製上取得了較大的突破。


生物晶片可用於疾病預測、預防和個體化治療。醫生們可以通過研究個人的基因序列，向攜帶了不良基因的人士提出健康管理和醫療建議，從而更有效地預防和治療精神疾病、癌症、糖尿病等複雜疾病。


生物晶片可以用於遺傳性疾病診斷。在中國，遺傳病種類較多，僅單基因遺傳病就有4,000多種。這些病的預防和早期幹預很重要，但以前缺乏有效的手段進行早期診斷。遺傳性疾病發生的根本原因，是由於正常的基因序列發生改變，而通過基因晶片（生物晶片的一種）可以準確測定基因序列改變的位置和改變的類型。生物晶片還可以在感染性疾病診斷和耐藥檢測、器官移植、藥物篩選、指導個體化用藥、衛生檢疫、司法鑑定等多個方面發揮作用。




隨著生物晶片技術的發展和成熟，未來它將極大的改善和提高我們的生命質量，為我們的生命健康保駕護航。


參考資料：


1）《生物晶片技術的發展與應用》；作者：許俊泉；賀學忠；周玉祥；劉理天；程京；《科學通報》編輯部郵箱, 1999年24期


2）《生物晶片進展》；作者肖守軍；陳凌；許寧；《化學進展》, Progress in Chemistry, 2009年11期


3）《生物晶片應用概述》；作者：夏俊芳; 劉箐；《生物技術通報》


小提示：2016年1月22日，上海IC咖啡將舉行『第十七屆「微言大義」研討會：微流控技術及應用』，詳情：www.memseminar.com（或點擊閱讀原文）



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