琥珀酸能夠失活GSDMD並阻止細胞焦亡

2020-12-01 科學網

琥珀酸能夠失活GSDMD並阻止細胞焦亡

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/8/21 18:53:46

美國麻薩諸塞大學醫學院Katherine A. Fitzgerald研究團隊取得最新進展。他們發現琥珀酸使胃泌素D（GSDMD）失活並阻止細胞焦亡。相關論文於2020年8月20日發表於《科學》。

他們通過將富馬酸酯作為細胞焦亡的抑制劑來擴大這些觀察結果。他們發現，遞送至細胞或內源性富馬酸的富馬酸二甲酯（DMF）在臨界半胱氨酸殘基處與GSDMD反應形成S-（2-琥珀醯）-半胱氨酸。GSDMD琥珀酸阻止其與胱天蛋白酶的相互作用，限制其加工、寡聚和誘導細胞死亡的能力。在小鼠中，通過靶向GSDMD，DMF的給藥可防止LPS休克並減輕家族性地中海熱和實驗性自身免疫性腦炎（EAE）。

總而言之，這些發現確定了GSDMD是富馬酸鹽的靶標，並揭示了基於富馬酸鹽的療法（包括用於治療多發性硬化症的DMF）的作用機制。

據介紹，活化的巨噬細胞經歷代謝轉換為有氧糖酵解，從而積累了改變免疫應答基因轉錄的Krebs循環中間體。

附：英文原文

Title: Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis

Author: Fiachra Humphries, Liraz Shmuel-Galia, Natalia Ketelut-Carneiro, Sheng Li, Bingwei Wang, Venkatesh V. Nemmara, Ruth Wilson, Zhaozhao Jiang, Farnaz Khalighinejad, Khaja Muneeruddin, Scott A. Shaffer, Ranjan Dutta, Carolina Ionete, Scott Pesiridis, Shuo Yang, Paul R. Thompson, Katherine A. Fitzgerald

Issue&Volume: 2020/08/20

Abstract: Abstract Activated macrophages undergo a metabolic switch to aerobic glycolysis accumulating Krebs cycle intermediates that alter transcription of immune response genes. Here we extend these observations by defining fumarate as an inhibitor of pyroptotic cell death. We found that dimethyl fumarate (DMF) delivered to cells or endogenous fumarate reacts with gasdermin D (GSDMD) at critical cysteine residues to form S-(2-succinyl)-cysteine. GSDMD succination prevents its interaction with caspases, limiting its processing, oligomerization, and capacity to induce cell death. In mice, the administration of DMF protects against LPS shock and alleviates familial Mediterranean fever and experimental autoimmune encephalitis (EAE) by targeting GSDMD. Collectively, these findings identify GSDMD as a target of fumarate and reveal a mechanism of action for fumarate-based therapeutics including DMF used to treat multiple sclerosis.

DOI: 10.1126/science.abb9818

Source: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/08/19/science.abb9818

Science：《科學》，創刊於1880年。隸屬於美國科學促進會，最新IF：41.037

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