| 缺了一個基因 少了親情愛情 |
| 中國科學家發現自閉症發病新機制 |
■本報記者 李晨陽
小二黑是一隻年輕力壯的雄性小黑鼠，它已經習慣了單身漢的生活。某天，房間門開了，一隻油光水滑的雌鼠被放進來。科學家們在看不見的地方，密切關注著它們的互動。
面對初次見面的漂亮異性，小二黑顯得興趣缺缺。
它得了自閉症。而它身上的一處基因已經被動過了手腳。
這群小鼠不同尋常
2012年，臺灣地區的一個特殊家庭引起了醫療界和科學界的關注。父親患有自閉症，母親患有多動症，他們的孩子繼承了雙方的基因缺陷，表現出嚴重的自閉症狀。
父親缺失的染色體片段上，包含7個基因，其中6個都有過基因敲除小鼠研究，但尚未發現跟自閉症存在關聯。最後一個基因——SH3RF2（又稱POSH2）研究最少，但是最有潛力，因為人們曾在12名自閉症患者中發現過這個基因的突變現象。
中科院遺傳與發育生物學研究所許執恆課題組是少數研究過這個基因的團隊，此前主要關注它與腫瘤和細胞凋亡的關係。這一次，他們決定建立一個SH3RF2的基因敲除小鼠模型，在動物體內研究這個基因對神經發育和行為的影響。
在實驗中，他們驚喜地發現，這些SH3RF2基因單拷貝缺失（SH3RF2+/-）的小老鼠們，還真的有點不尋常。
相比普通的小鼠，這些小鼠更喜歡用兩條後腿站立，常常突然跳到天花板上，還頻繁地把不能吃的玻璃球埋藏起來。
「這些都叫刻板行為。」許執恆告訴《中國科學報》。人類自閉症患者中，也普遍存在重複刻板行為。許執恆對一個案例印象深刻，一位自閉症患兒喜歡把罐頭一個一個壘得很高，倒塌了再繼續搭。在他的家裡，到處堆著一箱一箱的罐頭。
親情愛情友情都沒有通過「考驗」
除了刻板行為外，自閉症常見的表型還包括社交障礙和語言發育異常。人鼠有別，科學家又該如何判斷這些小鼠的社交和語言能力呢？
小鼠能用人類聽不到的超聲波進行交流，研究人員設計了兩種最容易激發小鼠交流欲望的情境，然後用超聲測試來檢測它們的交流強度。
第一種，把沒斷奶的SH3RF2+/-小鼠寶寶從父母身邊拿走，它們呼喚媽媽的叫聲，明顯少於普通的小鼠幼崽。
第二種，把陌生的雌性小鼠引見給成年雄性SH3RF2+/-小鼠，這些雄鼠在叫聲的頻率和持續時間上，也明顯少於正常同類。
看來親情和愛情都出了點問題。研究人員進一步觀察了它們的「純友誼」。在經典的「三箱實驗」裡，SH3RF2+/-小鼠「人在家中坐，客自遠方來」。有時候來的是已經熟悉的小鼠，有時候來的則是完全陌生的小鼠，都是年齡相仿的同性。
小鼠是一種喜新厭舊的社會型動物，它們通常對沒見過的同類更感興趣，喜歡顫抖著小鼻子去碰它們、聞它們，有時候也會發起攻擊，扭打在一起。
但是SH3RF2+/-小鼠不管對老夥計，還是新朋友，都提不起興趣，真正「酷到沒朋友」。
自閉症的「左傾主義」有了初步解答
研究人員沒有就此滿足，他們接下來有了更驚人的發現。
通過觀察SH3RF2+/-小鼠的神經系統結構，並檢測它們神經活動的電生理信號，研究人員發現這些基因敲除小鼠存在大腦海馬樹突棘發育缺陷、穀氨酸能受體亞基組成異常和興奮性突觸傳遞異常等問題。
最重要的是，這些缺陷有選擇地發生在左側大腦。而臨床患兒的功能磁共振結果早已揭示，人類自閉症患者正是存在左半球腦功能障礙。
北京師範大學章曉輝課題組負責檢測小鼠神經系統的電脈衝，他們發現SH3RF2+/-小鼠左側大腦輸入的信息明顯較少。他對《中國科學報》表示，在此之前，自閉症患者為什麼存在單側大腦缺陷這個問題，並沒有很明確的科學解釋。章曉輝相信這是他們研究的一大亮點。
相關研究日前在線發表於《細胞—通訊》。在這篇論文的審稿意見中，一名同行專家寫道：「這些研究的主要發現是，這些小鼠表現出左半球和右半球的不同缺陷。這很有趣，也很有潛力。」另一名專家則稱：「這項工作為進一步研究自閉症譜系障礙鋪平了道路，因為作者製作的小鼠模型非常有說服力。」
「好的動物模型非常難得。在已有的相關性研究中，人們看似發現了很多與自閉症有關的基因，但能夠在動物體內實驗中明確作用的不過十幾個。」許執恆說，「因此，通過對動物模型的研究，從分子水平、神經系統功能水平和行為水平上，確定一個基因是自閉症的高風險因子，甚至致病基因，是很有指導意義的。」
相關論文信息：
DOI:10.1016/j.celrep.2018.11.044
《中國科學報》 (2018-12-24 第1版 要聞)