浙大團隊滴藥水「長」出牙釉質,科學家將用它修自己的牙裂縫

2年時間裡，浙江大學校醫院、浙江大學醫學院附屬口腔醫院源源不斷地提供人牙齒標本，接收這些標本的實驗室做過實驗的牙齒裝滿了一整盆。

這一盆牙齒的成果最終濃縮成一篇學術論文。8月30日，國際學術期刊《科學進展》（Science Advance）在線發表了「Repair of tooth enamel by a biomimetic mineralization frontier ensuring epitaxial growth」，研究團隊發明了一種「藥水」——仿生修補液，在牙釉質（enamel）的缺損處滴上兩滴，48小時內缺損表面能「長」出2.5微米晶體修復層，其成分、微觀結構和力學性能與天然牙釉質幾乎一致，並與原有組織無縫連結。

浙江大學化學系教授唐睿康、化學系博士劉昭明為該論文的共同通訊作者，化學系博士邵長鵒系第一作者。據浙江大學官網報導，劉昭明對團隊的這次成果非常自信，「我們用了與人體相同的材料，實現了結構性的完全修復，和本體組織幾乎一模一樣。」

而德國著名生物礦化學家、康斯坦茲大學Helmut C lfen教授也給出高度評價：這是我所知道的迄今為止最好的牙釉質修復材料，有望在臨床上真正實現牙釉質的原位修復。

人體最堅硬的「消耗品」

牙釉質，也稱為琺瑯質，是牙齒最外層的組織，為哺乳動物體內最堅硬的組織，其摩氏硬度（利用礦物的相對刻劃硬度劃分礦物硬度的標準）僅比金剛石略低，與水晶相當。

成熟的牙釉質96-99％由無機礦物（主要為鈣和磷）組成，其他為水及有機物，這層半透明的物質厚度約為2毫米左右。

邵長鵒介紹，無機礦物含量高達96%的牙釉質近似於一層天然的無機晶體礦物。其主要是成分是羥基磷灰石晶體，其排布非常緻密，纖維狀的納米羥基磷灰石首先通過緊密聚集形成直徑約5微米的釉柱，然後這些釉柱進一步交叉排列形成高度有序的層級結構，讓牙釉質堅如磐石。

正因如此，人類才能夠用牙齒自如地切割、研磨食物。

但值得注意的是，牙釉質內部並不具有包括細胞在內的生物有機基質，它不會再生。人類的牙齒一旦由乳牙換成恆牙後，牙釉質就處於被不斷消耗的過程不可能過程。口腔內殘留食物在微生物作用下釋放出酸類，以及酸性飲料等，則會加速牙釉質的消耗。

論文中提到，雖然牙釉質的形成是整個生物發育過程的一部分，但成熟的牙釉質是沒有細胞的，損傷後基本不能自我修復。

可以說，齲齒，俗稱的蛀牙等牙齒疾病，都從牙釉質的「失防」開始。而齲齒也是全球最常見的慢性疾病之一。

目前臨床上常見的複合樹脂、陶瓷等修補措施常用於「大洞」修補。此次唐睿康等人則從著眼於牙釉質的小面積缺損，補救時間也更為提前。

此前也有其他實驗室的科學家嘗試仿生礦化的方法，但由於牙釉質結構的複雜性，過去還無法有效獲得與天然釉質多級結構一致的大面積修復層，達不到臨床應用要求，也沒能真正在牙齒上實現修復。

「理想的修複方法，應該是材料、結構、力學性能三者的統一，而且能實現原位修復。」劉昭明說。

從「填補」時代到「仿生再生」

唐睿康團隊則從生物成骨過程啟發。2000年前後，隨著觀測手段的進步，科學家得以觀察到動物的成骨過程，「斑馬魚骨骼的生長，海膽的刺的生長，都是一個在無定形礦物層上實現晶體外延生長的過程。」劉紹明說。

由此，研究團隊提出了一種全新的修復策略。他們提出，基於HAP（羥基磷灰石）和無定形磷酸鈣(ACP)的合理設計結構，可能模擬生物礦化前沿誘導牙釉質外延再生。

團隊此前的研究表明，20納米左右的 ACP顆粒可以吸附甚至組裝到牙釉質HAP晶體上，但這些顆粒不能誘導牙釉質晶體外延生長。一般來說，粒子間的結合和融合在較小的尺寸下更容易發生。

然而，一個新的問題出現了：可誘導HAP生長的ACP顆粒的最小尺寸是多少？最近的研究表明，無論是大小為0.95納米的波斯納原子簇（Posner’s clusters），還是只有幾納米大小的磷酸鈣離子團簇(CPICs)，都可以作為ACP和HAP的基本組成部分。但是，這些超小離子團簇本身極不穩定，可以在幾秒鐘內自發聚集甚至成核。

研究團隊研究出一種新型的磷酸鈣團簇（CPICs）。將富含磷酸鈣團簇的溶液，用滴管滴在人工齲齒表面，隨後將其放入到一個模擬口腔唾液環境的溶液中。新的牙釉質在接下來的48小時內長出。

「齲齒的表面首先形成了一個仿生礦化前沿。」唐睿康說，這個仿生礦化前沿能完全的結合在需要修補的牙釉質界面上，同時能引導接下來晶體的外沿生長，讓羥基磷灰石長出類似於釉柱結構的晶體，並朝特定的方向有序排列。

實驗數據顯示，48小時後，牙釉質「長」高了2-3微米。進一步的力學性能測試顯示，長出來的人工牙釉質硬度和彈性模量與天然牙釉質的數值幾乎相同。而外形上更是「以假亂真」，電鏡圖辨別不出人工修補痕跡，即使牙醫也不能憑藉經驗分辨出修復前後的牙釉質。

單顆人牙的照片。左邊黑色區域為未修復的牙，右側黃綠色區域為用材料修復後的人牙（顏色是由螢光標記物產生，用於區分兩個區域）。兩張插入圖是修復前後的牙釉質掃描電鏡圖，白色標尺為1微米。

研究團隊認為，該研究有望將牙修復從「填補」時代帶入到「仿生再生」階段。

值得一提的是，唐睿康本人門牙上即有一處隱裂。他主動提議未來在自己身上做實驗，開展仿生礦化牙釉質修復的驗證。

不過，研究團隊強調，如果要真正實現臨床應用，該項技術還需經歷嚴格的動物實驗和臨床驗證。「雖然我們實現了天然牙釉質的結構性原位修復，但牙缺損形式繁多，下一步需要針對不同的情況進一步研發修復模型，確保可控與有效。」邵長鵒說。