長篇連載：2020年諾貝爾生理學或醫學獎全方位博覽（2）

長篇連載：2020年諾貝爾生理學或醫學獎全方位博覽（2）

——揭開C肝病毒的神秘面紗

2020年諾貝爾生理學及醫學獎於北京時間10月5日17點30分揭曉。

在丙型肝炎病毒研究中做出突出貢獻的三位科學家，榮獲本年度諾貝爾生理學或醫學獎。他們分別是美國科學家哈維·阿爾特（Harvey J.Alter）、查爾斯·萊斯（Charles M. Rice）和英國科學家麥可·霍頓（Michael Houghton）。

肝炎（liver inflammation或hepatitis，後者是希臘語中「肝」和「炎症」的合成詞），顧名思義就是一種發生於肝臟的炎症性疾病。

肝炎是一種常見的傳染性疾病，人類對肝炎的認識能夠追溯到兩千年前的古希臘醫學典籍中。已有報導稱，在類人猿化石中找到了與現代肝炎病毒極為類似的遠古肝炎病毒。可見人類與肝炎病毒的鬥爭，有著悠久的歷史。

人類對肝炎的認識和鬥爭的過程，是20世紀人類輝煌抗疫史中值得濃墨重彩的一筆。

本次三位科學家喜獲諾獎，正是這段抗疫史中屬於人類的高光時刻。

10月5日，在瑞典斯德哥爾摩的卡羅琳醫學院，專家解讀今年獲獎成就。

人類與肝炎鬥爭最早的轉折點來自於兩次世界大戰。

這兩次規模空前的戰爭中，參戰各方都投入了巨大的兵力。人員集中帶來的肝炎大流行，也對各國軍隊造成了困擾。

由於經濟實力強勁，美國等發達國家的軍隊不僅擁有更好的給養條件，還有著得天獨厚的醫療救護條件。甚至連當時還處於先進醫學手段的輸血，在美國軍隊救治傷員時也經常應用。結果，戰地醫護中心經常發現肝炎疫情，而且病員們大多都經受過輸血療法。

C肝的傳播可能與二戰有關

這似乎在向人們暗示，血液中存在的某種致病微生物是輸血性肝炎感染的元兇。

而對於亞非等國的參戰軍隊來說，他們往往沒有很好的後勤保障，更別提及時的醫療救護了。結果，在沒有接受任何血液治療的軍隊中，肝炎同樣在流行。不過，肝炎爆發的營地往往有著非常惡劣的飲食和衛生條件。這些事實讓當時的醫學工作者們認識到，經口傳播和血液傳播可能是肝炎致病原發生流行的主要途徑，且這兩種肝炎背後可能存在不同的致病機制。

1947年，經口傳播的肝炎被明確地命名為A型肝炎，而經血液傳播的肝炎則被命名為B型肝炎，人類與肝炎的鬥爭進入了新階段。

1947年，英國肝臟病專家麥卡倫（F.O. MacCallum）通過分析得出結論：

至少存在兩類肝炎：

一類經由糞便、汙水和食物傳播，稱為A型肝炎（A肝）——這一類型肝炎一般很少對病人有長期影響（即通常是急性的而非慢性的）。

另一類通過血液和體液傳播，稱為B型肝炎（B肝）——它會發展為肝硬化和肝癌。這種形式的肝炎是隱性的，健康體可以在嚴重併發症出現之前靜默感染多年。血源性肝炎有著高發病率和高死亡率，每年在世界範圍內造成超過100萬人的死亡，因此使其成為與HIV感染和結核病相當的全球性健康問題。

各類病毒性肝炎簡介

現如今，人們已經知道有5種肝炎病毒，分別稱為A、B、C、D、E型，即：A型肝炎病毒（HAV）、B型肝炎病毒（HBV）、C型肝炎病毒（C肝病毒）、D型肝炎病毒（HDV）和E型肝炎病毒（HEV）。在中國，這5種肝炎病毒，又分別稱為甲、乙、丙、丁、戊等五種病毒類型。

A型肝炎主要是通過受汙染的水或食物傳播的，它對患者幾乎沒有長期影響。A型肝炎有疫苗預防，急性感染，患者人數較少。

B型肝炎在亞洲和非洲常見，通常是通過血液和體液傳播。它的威脅更為嚴重，因為它可以導致慢性疾病，並發展為肝硬化和肝癌。

B型肝炎的疫苗非常有效，對於預防B型肝炎，減少B肝發病率起了非常重要的作用，受益的人數遠遠多於C肝。

C型肝炎病毒只通過血液傳播，沒有疫苗預防，感染人數最多。C肝病毒是善於隱藏的「沉默殺手」，約有一半的C型肝炎病毒感染者不知道自己被感染了，C肝有長達十幾年的無症狀潛伏期，有人發現時已成肝癌。

據世界衛生組織發布的《2016-2021年全球衛生部門病毒性肝炎戰略》統計，全球急性感染以及與肝炎相關的肝癌和肝硬化每年造成140萬例死亡——堪比愛滋病和結核病造成的死亡人數。而在甲、乙、丙、丁、戊五種病毒性肝炎中，B肝和C肝病毒威脅性較大，2015年底時，全球有近3.28億人患有乙型和C型肝炎感染。

若想預防或治療肝炎，首要一步是找到病原體。在麥卡倫得出關於肝炎的論斷之後的十餘年間，世界各地多家實驗室研究人員進行了嘗試，但均未成功。

1963年，巴魯克·塞繆爾·布倫博格（Baruch Samuel Blumberg）篩選血樣時意外發現一位血友病患者的血清（含抗體）可與一位澳大利亞原住民的血液發生抗原-抗體反應，從而將血液中的這種未知成分稱為澳大利亞抗原（Australia antigen, Au），簡稱澳抗。

巴魯克·塞繆爾·布倫博格（Baruch Samuel Blumberg）

澳抗是一種B肝病毒所釋放的物質，機體一旦遭到B肝病毒的侵擾，血液中就能夠檢測出澳抗的存在。1970年，在透射電子顯微鏡的幫助下，英國科學家丹納終於觀察到了B肝病毒的真身。B肝病毒呈現顆粒狀，直徑為42納米左右，分為核心和外殼兩部分。

進一步篩查發現，大量B肝患者血液澳抗也呈陽性，最終確定澳抗是B肝病毒的成分，改名為B肝病毒抗原（但「澳抗」一名仍沿用至今）。

布倫博格的發現為B肝病毒的研究掃清了障礙，他也因這一發現分享了1976年諾貝爾生理學或醫學獎。

電鏡下的C肝病毒（標尺50納米），作者正是本次獲獎的萊斯

1973年，美國國立衛生研究院（National Institutes of Health, NIH）科學家在史蒂文·費斯通（Steven Feinstone）的領導下，從囚犯糞便中鑑定出了A肝病毒。

至此，已知的兩類肝炎病毒均已被發現。

兩種病毒的鑑定具有重要意義。首先是檢測方法的建立，為減少病毒汙染提供了保證，如1977年美國因B肝病毒引起的肝炎的血液傳播比例幾乎降低為零；其次是疫苗開發成功，80年代前後，美國微生物學家 莫裡斯·希爾曼（Maurice Hilleman）先後研製出A肝和B肝疫苗，進一步強化了肝炎的預防成果。

人類疫苗研發史上的無冕之王——一生研發了40餘種疫苗，包括B肝、麻疹、腦膜炎等多疫苗的莫裡斯·希爾曼

就在大家信心百倍，認為肝炎問題基本解決，以後可高枕無憂的時候，新問題出現了：

——仍有很多肝炎病例無法解釋。

當時，哈維·阿爾特（Harvey J.Alter）是美國國立衛生研究院（NIH）教授，他參與血庫質控工作，以減少肝炎通過輸血傳染。

阿爾特在工作中發現，儘管在血液中去除了B肝病毒，輸血仍可導致很大比例的肝炎發生。對這些感染患者進行A肝和B肝病毒檢測，結果也均為陰性，從而否定了病毒漏檢。

他與同事藉助黑猩猩進行實驗，進一步發現，這些肝炎患者的血液可以將疾病傳播給黑猩猩。

也就意味著，可能存在第三種肝炎病毒，和B肝病毒一樣，以血液等體液為傳播途徑，隱匿在人群中無聲地傳播，成為影響輸血乃至人類健康的潛在風險。

1975年，這種神秘的病毒，被阿爾特命名為「非甲非B肝炎病毒」（為慎重考慮，他並未直接稱為C肝）。阿爾特與他人合作藉助黑猩猩進行實驗，進一步證明了導致這種肝炎的病毒是一種新型病毒。

在之後長達15年的時間裡，受當時的醫學研究手段所限，阿爾特和他的團隊都未一睹這第三種肝炎病毒的真容。但是他們依然盡其所能，給世界豎起了安全的防護牆——通過增加輸血檢測指標，將輸血後病毒性肝炎的感染從33%降低至4%；並為病毒的發現留下了線索——在黑猩猩身上培養神秘的第三種肝炎病毒的感染血清，並將它留給能破解密碼的接任者。

1987年，接力棒交給了麥可·霍頓（Michael Houghton）。

他當時在美國凱龍疫苗公司（Chiron Corporation）工作，與美國疾控中心的科學家丹尼爾·布拉德利（Daniel W. Bradley）合作，採用分子克隆的方法發現了一種新型病毒。

一年之後，阿爾特團隊證實這種新型病毒存在於非甲非B肝炎患者的血樣品中。 霍頓正式鑑定出這種新型病毒是在1989年，他利用分子生物學克隆技術，分離出了C肝病毒的RNA片段（C肝病毒-RNA），並將這一病毒更名為C肝病毒（簡稱HCV）。

也就是說，「非甲非B肝炎」確確實實存在，正是C肝。

C肝病毒的發現是C肝研究史上第一次突破，不久就建立了C肝病毒檢測方法，最大程度地避免了C肝病毒的傳染。

1990年血庫開啟常規C肝測試，1992年進一步啟用高靈敏檢測方法，從而使C肝病毒基本從血庫中消除，減少了C肝病毒通過輸血傳播。

根據世界衛生組織的說法，2016年，全球共有40萬人死於C肝，其中大部分是肝癌和肝硬化所導致。抗病毒藥物可使95%以上的C肝感染者得到治癒，從而降低肝癌和肝硬化的死亡危險，但診斷和治療可及性很低。此外，目前針對C型肝炎的有效疫苗尚未面世。

C肝病毒的發現雖可減少傳染機會，但並未從根本上消除C肝，而疫苗和藥物的開發才是根本。

故事本應沿著「從確定分子，到尋找靶點，再到對症下藥」的常規路線順利走下去，但很快躊躇滿志的科學家就遇到了新麻煩：C肝病毒極難在實驗室環境下進行複製。巧婦難為無米之炊，得不到實驗材料的科學家要如何研究C肝的病毒構成和生命周期？又要用什麼來研發針對性的抗病毒藥物？

重重挑戰之下，來自華盛頓大學聖路易斯分校的著名病毒學家查爾斯·萊斯（Charles M. Rice）登場了。

20世紀90年代初，萊斯著手研究C肝病毒的基本特徵和生存模式，試圖攻克「讓活細胞被C肝病毒感染」這個難題。

初期，萊斯小組發現，C肝病毒難以在黑猩猩肝細胞中增殖的原因在於其基因組部分特殊結構未被完全認識，經過彌補這些缺陷，他們最終於1997年首先在黑猩猩體內實現了C肝病毒的大規模製備，為認識這種新型病毒打開了一扇大門。

然而，由於黑猩猩飼養和費用等諸多問題，不適宜做大規模研究，因此很有必要開發更為簡易的C肝病毒培養系統。

拉爾夫·巴特斯切勒教授（Ralf Bartenschlager）是德國海德堡大學的病毒學家，他與學生 沃爾克·洛曼（Volker Lohmann）對C肝病毒也有著濃厚的興趣。羅曼對建立C肝病毒培養系統信心滿滿，冒著無法正常畢業的風險選擇了該研究課題。

經過多次嘗試，最終於1999年在萊斯發現的基礎上開發出了一種可在人肝癌細胞內進行繁殖的C肝病毒體外培養系統，極大地簡化了實驗操作。

又過了一年，萊斯教授也在《科學》雜誌上報導了由他的團隊獨立開發出的全新細胞系。

由於可從體外培養的肝癌細胞中快速獲取大量C肝病毒，因此，極大地推動了C肝病毒的各項研究。藉助體外培養技術，科學家對C肝病毒病毒特徵、生活周期、致命弱點（可作為藥物治療的靶點）有了清晰的認識，為接下來的疫苗開發和藥物研製奠定了堅實基礎。

（未完待續，下期更精彩！敬請關注！）

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