每經記者 段煉 每經編輯 王曉波
11月27日，由每日經濟新聞主辦的2020第九屆中國上市公司高峰論壇在深圳舉行。作為中國最具影響力的高端經濟論壇之一，本屆中國上市公司高峰論壇以「解碼雙循環 謀局十四五」作為主題，呼應了當前我國經濟發展的新特點和新格局。
在當天上午舉行的行業論壇——2020中國醫藥健康創新資本論壇上，成都先導董事長李進以「巨型新藥種子庫 新分子賦能創新藥」為題，發表了主旨演講。
李進在演講中分享了一組數據：新藥研發成功率低於10%，每個新藥研發平均成本15億-20億美元，每個新藥研發時間需要10年以上。他表示，如何通過對新技術、新研發流程、新研發模式的探索，使創新藥的（研發）過程變得更快，藥效更好、副作用更少，同時能減少研發成本的支出，是行業面臨的最大挑戰。
李進也提到，未來將不斷打造一個平臺，使得藥物的發現和藥物的優化在小分子領域裡達到真正的高效，成功率更高，使得我們能把這個平臺更多地用來賦能中國的藥物公司，向創新藥開發轉型，也可以開發出更多的項目來進行轉讓。
圖片來源：每日經濟新聞
以下為演講全文：
新冠疫情之下，帶來的是行業能力的提升以及未來發展的機會。我們要關注一個非常特殊的角落，就是未來到底怎麼發展。成都先導是2012年在成都創立的公司，主要是創造一些新型的小分子，用於早期的藥物篩選。今年4月份公司在上交所科創板上市。經過八年的努力，我們目前有超過400名員工在公司位於成都的研發基地。
我們從2012年到現在一直在關注DNA編碼化合物庫小分子的建設和應用。這個技術最關鍵的指標是有多少分子。傳統的小分子篩選大概有幾百萬種化合物，而DNA編碼化合物庫技術的應用使得現在篩選的分子從以前的幾百萬產生了很大的提升，通過幾年的努力，到現在是五千多億，當然這個是一個很簡單的指標，還有很多技術的提升。公司從2016年就將該技術推向藥物研發市場裡進行合作研發，每年都增加了不少的國際合作夥伴，有大藥企，也有新型的生物技術公司。另外我們不僅將該技術用於合作研發，也在有節奏地進行一些自主的新藥研發項目的推進。2018年我們第一個自己的針對腫瘤的新藥HG146獲得了國家藥監局的審批，開始進入了臨床試驗。2019年底，我們的HG030，也獲得了臨床試驗批准。HG030的內地市場我們已經轉讓給了白雲山，我們會推進海外市場。
最近幾年確實大家也看得見，特別是在中國的創新生物醫藥公司裡，生物醫藥本身產生的影響是非常非常大的。大家也看到，新冠疫情期間，生物醫藥的優勢充分反映出來了。化藥是一個傳統的藥物治療手段，而且從FDA每年的審批可以看出來，上市的新藥裡很大部分仍然是化藥，但是生物藥發展得非常快。我們作為一個初創型的公司，最開始選擇化藥作為我們的聚焦點，每一個小公司都能找到自己的聚焦點。
藥物的研發過程可能大家都聽得很多了，但還是有必要重複一下。藥物研發的作用非常明顯，但作為工業來講，在一些研發的效率、產出和成功率上仍然存在很大的挑戰（新藥研發成功率低於10%，每個新藥研發平均成本15億-20億美元，每個新藥研發時間需要10年以上）。如何通過對新技術、新研發流程、新研發模式的探索，使創新藥的（研發）過程變得更快，藥效更好、副作用更少，同時能減少研發成本的支出，是行業面臨的最大挑戰。對於病人來說，新藥帶來的好處很大，但同時也面臨著成本上的壓力。大家預測的，到2024年的全球新藥研發的總支出是2130億美元，這是非常大的數字，當然它的重要性也很明顯。
在這樣的背景之下，我們一直在觀察和分析，怎麼來提升，通過新的技術和新的流程來提升小分子藥發現的過程。從靶點到找到小分子主要用的技術路徑，用得最多的是化合物結構的改造，在已經有的化合物基礎上進行改造，每一家小分子研發的公司都會用這個方法進行新藥的創製。從技術的角度講，高通量、SBDD和FBDD的貢獻是非常明顯的。高通量篩選在工業上用了30多年，影響非常大。另外一個就是分子片段和基於蛋白質結構的設計。此外就是最近我們先導還有其他幾家大藥企推動的DNA編碼化合庫的篩選。
我們一直關注的是創造這樣一種分子，把小分子的合成以及合成的過程用DNA的形式記錄下來，形成了DNA編碼分子。另外通過一個連接段Linker連接到DNA，DNA的作用就是標誌這個化合物分子是由什麼構成的，合成的步驟有哪些（片斷1、片斷2、片斷3），對應的在DNA裡就反映這個順序。這是針對的一個分子。如果你想像片斷1是基礎，在片斷2有一千種不同的變化，片斷3也有一千種不同的變化，就代表了一個DNA編碼化合庫的，就是一百萬。這一百萬個分子每一個都是獨特的，對應的標籤也是獨特的。有了這個建成的巨大的庫，然後針對一個靶點進行篩選，如果這個靶點找到了需要的分子，那麼通過基因程序我們就知道是哪個分子起到了作用。其帶來的效率就是我們篩選的分子數從以前的幾百萬變成了現在的幾千億，給篩選的範圍帶來了上百萬倍的增加。另外它不是逐個分子進行檢測，而是整體進行檢測，篩選的過程也變得非常高效，成本也能很好的控制。
我們這種技術不僅僅是能建設傳統的小分子化合物，隨著靶點特別是新興靶點的出現，這些分子也許不能完全滿足需求。所以我們還創造了大環化合物，有些分子，傳統的我們知道的好的抗生素就是這種大環化合物。還有就是我們的共價鍵化合物，最近幾年最出名的就是奧希替尼，針對非小細胞肺癌，這就是一個共價鍵。傳統的小分子到靶點上就下來，這個共價鍵化合物接上去就不下來，對於一些突變性的腫瘤靶點，這種藥已經證明是非常有效。因此共價鍵分子的類型可能會越來越重要。另外就是蛋白降解，這是一種新的治療機制。以前的藥物是針對導致疾病的靶點對它進行直接的作用，而蛋白降解是小分子把體內的一些酶與導致疾病的靶點結合在一起，通過降解實現治療作用。我們也建了這一種分子和分子片斷。所以說這項技術用的不僅僅是能產生巨大量的分子，而且能產生種類完全不一樣的分子。其已經不僅僅是單分子、單靶點的作用，也可能產生小分子多功能的作用，也可能和生物醫藥有更多結合的機會。
那麼它用得怎麼樣呢？最近幾年我們把它用於大概40多種不同的靶點家族，有一百多兩百個靶點，佔的比例最大的是蛋白-蛋白相互作用。這些靶點在生物的研究中展示出與許多疾病都有相當緊密的關係，但是在傳統的藥物研發裡往往用不上，找不到小分子來影響它的功能。有了這麼多的分子之後，藥物工業比如我們的合作的夥伴多數是全球最大的藥物公司和非常前沿的技術公司，他們研究的靶點是非常新穎和前沿的生物技術和生物靶點，他們選擇最多的還是蛋白-蛋白相互作用。他們認為分子多了就有可能找到。隨著庫的不斷的擴大，篩選的效率的提升，產出的成功率也逐年從最初的50%提升到到今年的快到80%。其實這個概念是比較簡單的，比如現在在抗體裡面做的抗體庫，這個抗體庫裡有10的12次方或者15次方，其實以前做小分子篩選從來沒有超過10的6次方，這也是為什麼很多時候篩選失敗，沒有東西在裡面。通過這個技術就可以把小分子的庫基本上做到10的12次方，這就帶來了成功率的變化。活性方面，我們篩選出來的分子都在10個微摩爾以下，多數是在1個微摩爾以下就是納摩爾級別的。
最初先導的建立是圍繞著DNA編碼化合庫，但是篩選的只是一個苗頭和先導化合物，最後要做到臨床還要建立其他的能力把篩選的結果最終變成臨床前候選，甚至進入一期臨床。所以我們不斷建立了一系列的其他能力在裡面，使得這個庫能更好的服務於行業，產生更多的新藥項目。
我們建立了這些研發能力，很關注高質量的信息。因為要實現篩選的結果，能夠得到優化，這個化合物分子與靶點結合的信息極其重要。我們非常關注結構生物提供的信息，小分子與靶點怎麼結合在一起來幫助我們的下一步優化。另外我們也關注到人工智慧以及新型的計算方法和計算科學對這個領域的影響。我們產生了很多的數據，如何把這些數據與新型的機器學習、人工智慧的方法來幫助把這個分子做新一步的優化，使得這個過程變得更加有序、更加高效。
有了這些技術平臺之後，現在除了把技術用於合作夥伴的項目之外，我們自己也建立了在腫瘤和炎症方面的一系列的項目。剛才我也提到有一些已經進入了一期臨床，比如HG146已經在臨床做多發性骨髓瘤，同時我們今年在申報實體瘤。這是一個很有意思的靶點，非常老的靶點，在工業上已經有很多人做了很多年，但是這些針對這個化合物靶點往往是非選擇的泛抑制劑。而我們找的是對於這個靶點家族的亞型的選擇性抑制劑。我們希望它帶來的是在安全窗上有更大的優勢，同時探索一些新的機制，使得它的實體瘤也有比較好的作用。HG030是NTRK/ROS-1選擇性抑制劑，是第二代的。因為針對這類靶點第一代藥上市過後很快產生了耐藥性突變，我們針對耐藥性突變的腫瘤產生了第二代藥，這個已經啟動了一期臨床。
另外一個是腫瘤免疫，關於腫瘤免疫大家更多聽到的是PD-1抗體。我們也在做小分子，針對STING，在目前看來是與免疫通道有相當大關係的，通過STING通過孢類的激活來產生。另外，提下炎症的領域，HGP0508是我們自己開發的針對白介素17的口服小分子抑制劑。在市場上這個靶點已經證明針對自身免疫有非常重要的作用，但是有四個抗體還有大概20個抗體在臨床階段，臨床目前還沒有口服的小分子抑制劑，我們這個分子已經快進入PCC階段。
我們在不斷的尋找新的技術能夠配合我們的庫，使它能產生更多的新藥項目、更高效。Vernalis (R&D )Limited這個公司在英國劍橋，大概有20多年的歷史，他們專注於分子片段或結構化學，有80多個人，已經做出了十多個項目在臨床階段，轉讓給各種不同的公司。我們正在完成收購交易，使未來我們有更大的提升。他們一共做了六千多個蛋白結構，這個本身就是有保障，把這些保障用起來我估計未來還會開發一些很好的項目。
我們的未來是不斷的打造一個平臺，使得藥物的發現和藥物的優化在小分子領域裡達到真正的高效，成功率更高，使得我們能把這個平臺更多地用來賦能中國的藥物公司，向創新藥開發轉型，當然也是開發出更多的項目來進行轉讓。
我們的合作夥伴，大概全球有100餘家。我們的模式是把這個技術用起來，也產生更多的項目，進行轉讓與合作。除了我們自己之外我們也在搭建各種不同的合作方式，與歐洲的Oncodesign是我們在藥效方面各種模型特別多的戰略合作，使得我們的分子在藥效評價體系得到高的評價。我們於成都也在建設生態聯盟圈，與中國大藥企進行更深入的戰略合作。
創新非常重要，除了把平臺建好，好好用之外，要不斷的做一些基礎研究。我們最近幾年也在不斷發表研究型的結果。
時間有限，謝謝大家！
每日經濟新聞