中科院研究組:蛹蟲草能夠合成具有抗癌活性的藥物噴司他丁

2020-11-23 澎湃新聞

中科院研究組：蛹蟲草能夠合成具有抗癌活性的藥物噴司他丁

澎湃新聞記者 吳躍偉

2017-10-19 21:17 來源：澎湃新聞

10月19日，《細胞》雜誌子刊《Cell Chemical Biology》在線發表了中國科學院上海植物生理生態研究所王成樹研究組的最新研究成果：「Fungal cordycepin biosynthesis is coupled with the production of the safeguard molecule pentostatin（蟲草素伴隨保護分子噴司他丁的生物合成）」。

蛹蟲草中的基因簇同時合成蟲草素(Cordycepin, COR)和噴司他丁Pentostatin, PTN), 後者可以抑制蟲草素降解為3'-脫氧肌苷 (3'-deoxyinosine，3'-dI )

研究首次發現，蛹蟲草能夠合成具有抗癌活性的藥物噴司他丁，並由同一基因簇共同合成蟲草素及噴司他丁。

噴司他丁(pentostatin)最早於1974年在細菌中被鑑定，是腺苷脫氨酶的強抑制劑，1991年獲FDA批准，成為抗毛細胞白血病(hairy cell leukemia)的商業藥物（Nipent）。

蟲草素及噴司他丁均具有抗癌活性

自然界中能夠感染殺蟲的廣義蟲草菌達1000多種，這些真菌在昆蟲種群的自然調控中發揮著重要的作用。

其中以冬蟲夏草、蛹蟲草和蟬花等為代表的蟲草菌感染昆蟲後形成的菌蟲複合體—蟲草具有悠久的食藥用歷史，具有抗癌、提高免疫、抗菌及抗疲勞等多種生物活性，但相關的活性成分多不清楚。

腺苷類系物蟲草素(cordycepin)最早於1950年在蛹蟲草中被發現鑑定，具有抗菌、抗蟲及抗癌等生物活性，但合成機理未知，導致學界及企業界爭論不休，認為冬蟲夏草等不同蟲草菌具有合成蟲草素的能力。

噴司他丁(pentostatin)最早於1974年在細菌中被鑑定，是腺苷脫氨酶的強抑制劑，1991年獲FDA批准，成為抗毛細胞白血病(hairy cell leukemia)的商業藥物（Nipent）。

該研究完整解析了蟲草素在蛹蟲草(Cordyceps militaris)中的生物合成機理，另外首次發現蛹蟲草能夠合成抗癌藥物—噴司他丁，該化合物被用來保護所合成蟲草素的結構穩定性。

王成樹研究組在完成蛹蟲草基因組研究 (Genome Biology, 2011)的基礎上，通過生物信息分析及基因功能研究，完整地解析了蟲草素生物合成的分子機理。

他們的研究還首次發現，蛹蟲草能夠合成具有抗癌活性的噴司他丁，並由同一基因簇共同合成蟲草素及噴司他丁。

對於人類來說，也不宜攝入過量的蟲草素

這兩種腺苷類分子在功能上扮演著 「保護者—被保護者」的作用，也就是說，蟲草素在被合成的同時，蛹蟲草會合成一個保護其穩定性的分子。

研究還發現，蛹蟲草只有在蠶蛹上生長而非液體發酵培養時，才會合成高水平的蟲草素。但蟲草素含量過高時能引起細胞毒性，真菌從而會啟動解毒機制，將蟲草素脫氨生成3'-脫氧肌苷 (3'-deoxyinosine)。暗示著對於人類來說，也不宜攝入過量的蟲草素。在獲得了蟲草素合成基因的基礎上，結合色譜驗證分析，他們的研究證明冬蟲夏草和蟬花等其他種類的蟲草菌不能合成蟲草素及噴司他丁。利用獲得的合成基因，異源表達可以實現由酵母菌合成蟲草素；而通過內源基因高表達，可以在蛹蟲草中高水平地合成蟲草素和噴司他丁，為這種兩種活性成分的高效利用奠定了技術基礎。

據介紹，該研究成果的意義包括：1. 為蛹蟲草的抗癌活性提供了分子證據；2. 從基因及化合物水平證明，冬蟲夏草和蟬花等其他蟲草菌不能夠合成蟲草素，也不能合成噴司他丁；3. 為蛹蟲草的質量標準提供了新的分子指標—噴司他丁；4. 為通過合成生物學技術高水平合成蟲草素和噴司他丁提供了基因資源。

該研究由研究生夏永亮和羅飛飛作為共同第一作者等完成，該項工作得到了基金委重點項目及中國科學院戰略先導B項目的資助。

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