殺手T細胞(紅、綠)靶向腫瘤細胞(藍色)
T細胞作為免疫系統的主力軍,具有多種生物學功能,包括直接殺傷靶細胞,輔助或抑制B細胞產生抗體,記憶特異性抗原等,是抵禦病原體感染、腫瘤形成的英勇鬥士。
近年來,越來越多的T細胞亞型被發現,例如今年6月,來自於墨爾本大學的免疫學家Angela Pizzolla和團隊在鼻子中發現了一種新的記憶T細胞——tissue-resident memory T Cell (Trm)。特殊的是,這一記憶T細胞可以由殺手T細胞在未被抗原或者生長因子刺激的前提下生成。
隨著對免疫系統解析的深入,科學家們認識到,免疫細胞包含很多不同特徵和功能的亞型。而且,名單在不斷擴大。近期,The Scientist雜誌對其進行了整理,儘可能地列出了迄今為止所有的T細胞類型(見下表格)。但是很多科學家們並不認為這是一份完整的名單,他們認為我們對T細胞世界的了解還不足50%,知識會很快地被更新。
整理自The Scientist
1T細胞
T細胞來源於骨髓中的幹細胞,這些前體細胞會在胸腺激素的誘導下分化成熟,即T細胞。每一個成熟的T細胞都有細胞表面受體(TCR,用於識別短小、非我的蛋白肽段),同時攜帶有糖蛋白受體:CD4或者CD8。這些受體不會與抗原肽段之間結合,而是與MHC分子結合。其中,CD4與MHC Ⅱ結合,而CD8與MHCⅠ結合(MHCⅠ受體幾乎存在於所有體細胞中,包括APCs)。
當病原體進入人體並損害組織器官時,它會引發炎症反應,從而獲得抗原呈遞細胞(APCs)的關注,這一類細胞會利用表面表達的組織相容性複合體(MHC II)監測環境。一旦APCs檢測到抗原,這類細胞會轉移至脾臟和淋巴結,在這裡會有初始T細胞以及其他類型的T細胞「整裝待陣」。
在二級淋巴器官中,APCs通過MHC Ⅱ呈遞給CD4+T細胞,從而刺激T細胞分化成應對不同抗原刺激的輔助T細胞(Th)。其中,濾泡輔助性T細胞(Tfh)會進一步活化B細胞,促使其生成對抗抗原的特定抗體。初始CD8+T細胞同樣也會通過MHCⅠ受體與APCs互作,進一步分化成細胞毒性T細胞(CTLs),也被稱為「殺手T細胞」,對抗受感染的細胞。
無論是CD8+殺手細胞還是CD4+輔助細胞,一旦被激活,都會轉移至受感染的阻止。輔助T細胞會分泌細胞因子及其他分子用於集結其他免疫細胞,例如中性粒細胞、巨噬細胞和肥大細胞,共同對抗感染。同時,CD8+T細胞會與被感染的靶細胞結合,釋放含有穿孔素的囊泡(用於穿刺靶細胞)和顆粒酶(誘導靶細胞凋亡)
一旦感染受到控制,大多數新激活的T細胞會死亡,其中有一些將作為記憶細胞而存活下來,它們負責對抗相同抗原的下一次入侵。單純激活初始T細胞引發免疫防禦需要一個多星期的時間,而記憶T細胞應對二次感染只需要數小時。
記憶T細胞種類繁多,根據其巡邏的區域分類:效應記憶T細胞負責在整個組織和血液中循環,應對外來抗原的重複入侵。而CD4+細胞則行使輔助作用,CD8+細胞發揮毒性功能。組織駐留記憶T細胞功能類似,但是僅僅存在於感染曾發生過的位置,不參與全身循環。中樞性記憶細胞則在整個身體內「巡邏」,更注重於自我更新能力,而不是對抗病原體。
2T細胞療法
隨著對T細胞亞型的分類、功能研究的深入,科學家們開始利用T細胞治療疾病,特別是癌症,例如過繼T細胞轉移免疫療法(ACT)——研究人員在體外擴增患者識別腫瘤組織的T細胞,然後將這些T細胞再或數值患者體內,用於癌症治療。
除了回輸T細胞之外,科學家們還希望能夠改造T細胞。這一思路促成了CAR-T療法的熱潮。它是指從患者體內分離出T細胞,在體外對T細胞進行改造,為其裝上能夠特異性識別癌細胞的「導航」——嵌合抗原受體(CAR)後,再將這類「改裝後的CAR-T細胞」進行擴增,回輸到患者體內,發揮特異的抗癌作用。
今年7月,FDA腫瘤藥物諮詢委員會以10:0的投票結果一致推薦批准其CAR-T療法CTL019用於治療復發或難治性(r/r)兒童和年輕成人B細胞急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL),創下癌症免疫治療領域的又一裡程碑。據推測,CTL019有望成為全球首個獲批上市的CRA-T療法。
另一條策略是鎖定腫瘤表面特有的新抗原(neoantigens)。這一療法最大的益處在於它不會傷害健康的細胞。考慮到新抗原(neoantigens)特定存在於癌細胞表面,所以靶向這一類抗原的T細胞療法會相對更安全、副作用更小。