原研依諾肝素鈉的前世今生

2020-12-04 騰訊網

NMPA 將多組分生化藥品注射劑提高到與疫苗、血液製品同等的高風險藥品的監管範圍

導語

2020 年國家藥品監督管理局（NMPA）開展工作會議強調將多組分生化藥品注射劑提高到與疫苗、血液製品同等的高風險藥品的監管作為 2020 年 NMPA 的工作重點。凸顯生化藥品注射劑的高風險性。會上，國家藥監局藥品監管司主要負責人指出，藥品上市後監管工作，要牢牢守住防範和化解藥品安全風險這條主線，進一步強化對疫苗、血液製品等高風險藥品的監管力度。進一步增強防控意識，將多組分生化藥注射劑、中藥注射劑、國家集中採購中選藥品等各界關注的藥品納入重點監管範圍，及時消除安全風險隱患。

在抗擊 2020 年突然爆發的新冠肺炎疫情戰役中，生化藥憑藉得天獨厚的優勢，也成為疫情防治工作的中流砥柱。

例如原研依諾肝素就因其確切的療效和安全性，作為唯一指定的抗凝劑而成為武漢雷神山醫院新型肺炎應急醫療物資之一。

除此之外，1 月 19 日，廣東省新冠肺炎防控指揮辦科研公關組牽頭組織的新冠肺炎防治工作會議上決議，開展項目——研究低分子肝素對改善新型冠狀病毒重症肺炎預後的作用，目前該研究成果已運用到 COVID-19 重症病人的救治方案中，取得很好成效。

一邊是因高風險性而被提高監管標準，一邊又因療效和安全性而被臨床廣泛使用。不禁要問，什麼是生化藥？它有什麼特點？為什麼它會有高風險？如何才能確保這類複雜產品的高品質以確保患者用藥的療效和安全性？

下面我們就以從一頭豬的小腸黏膜

到原研依諾肝素鈉的旅程，來一探究竟

生化藥品是從生物體分離、純化以及用化學合成、微生物合成或現代生物技術所得到的用於預防、治療和診斷疾病的物質。因其生產流程特性複雜，生產工藝直接決定著產品的特性及質量。

例如低分子肝素類藥物中的原研依諾肝素鈉以豬腸黏膜組織為生產起始原料，歷經一系列複雜的生產工藝而成，到目前為止也只有 70% 的結構能夠被充分表徵，仍有 30% 無法表徵。

國際上，歐洲藥品管理局（EMA）、美國食品藥品監督管理局（FDA）、世界衛生組織（WHO）等藥物監管體系均認識到低分子肝素類藥物（LMWH）的複雜性，從藥物原料生產工藝，到全過程質量控制，都對藥物成品質量有著決定性影響。所以，歐盟和世衛組織都將低分子肝素定義為生物製劑。

2008 年的肝素鈉事件中，藥監部門在肝素鈉原料中查出被稱為「神秘汙染物」的多硫酸軟骨素（該成分在分子結構上與肝素鈉相似，但當時使用常規藥典方法不易檢出），是造成多例患者死亡的不能排除的風險因素；從此對於依諾肝素在內的低分子肝素這類複雜注射劑的質量控制和安全性問題得到了更普遍的關注。

與化學藥物相比，生物製劑的並非單一成分，而是組分複雜；結構難確定；對熱、酸、鹼、重金屬及 pH 均較敏感；生產工藝中易引入特殊雜質和汙染物1……

這麼繁瑣複雜，

那得如何確保產品質量呢？

生物製劑需進行原材料、生產過程和最終產品的質量控制，而且標準更加嚴格，其中安全檢查是生物製劑的重要指標。以歐洲藥品管理局（EMA）規定生物製劑的管理需要2：

（1）穩健的製造過程；

（2）質量管理要考慮汙染風險；

（3）確保供應鏈可追溯性（成品—原料）。

不管多難，作為全球應用最廣泛的低分子肝素產品——原研依諾肝素鈉，始終恪守貫穿產品生命全周期的高標準質量管控，以負責任的態度為患者提供高品質的產品和服務；全球上市 30 年，服務超過 7 億患者，成為患者信賴的抗凝硬核產品。

而原研依諾肝素鈉是如何保證如此大用量複雜注射劑的生產與始終如一的高品質的呢？小編帶您一探從一頭豬的小腸黏膜到臨床用上原研依諾肝素鈉，這中間都發生了什麼？

1

從原料到成品——全程可追溯性

「追溯」這是個技術活兒！原料、中間產品的某些環節有被汙染的風險，如果成品某批次出了問題，能從供應鏈循跡排查，是哪個生產環節的問題，解決問題並避免再次出現。肝素原料始於屠宰場收集豬黏膜，每一支原研依諾肝素都能夠追溯到屠宰場。

2

對原料供應商——質量監控！

監控！再監控！

為了保證原料供應質量穩定，原研廠家對原料供應商進行質量監控，通過籤訂技術協議，並定期審查。對原料、粗、純肝素鈉車間每年進行定期審計，還要評估汙染發生風險，從豬屠宰場到粗肝素生產過程汙染；粗肝素原產國汙染風險等。

3

系統篩查——小至微克的汙染也能檢出

絕大多數低分子肝素由豬肝素製得，原研依諾肝素也是由豬肝素製得，但如何確保來源一定是「豬」呢？依諾肝素原研藥採用實時定量 PCR 檢測篩查方法，混跡於其中的牛、羊等其他來源的肝素也能檢測出來，從而避免其他動物導致的交叉汙染。

這裡小編還是要多說一句，就是國家要求生產企業加強對多硫酸軟骨素 (OSCS) 的檢測。多硫酸軟骨素是 2008 年肝素鈉事件造成多例患者的不良反應的不能排除的風險因素。但麻煩的是，多硫酸軟骨素的成分結構上與肝素鈉很像，一般的檢測方法容易讓它「矇混過關」，原研藥企特採用 500 兆赫冷凍探針提高解析度，用核磁共振技術 1 H NMR (N-acetyl at 2.16 ppm) 就能確定原料裡是否含有多硫酸軟骨素。

4

嚴格的生產工藝流程及質量檢測，

確保生物活性一致性

依諾肝素不是單純的化合物，而是由一組複雜的寡糖組成，約 70 % 分子結構可以用技術手段表明特徵，還有大概 30 % 結構技術手段也不能表明其特徵。

既然有無法表明特徵的成分，如何保證每批產品一致呢？方法只有一個：穩定的生產過程和進行規範一致的測試，並不斷地重複測試，盡最大可能減少雜質。在 1 支原研依諾肝素鈉注射液放行前至少經過 74 次檢測，確保產品質量。

小編舉個例子來說明一下，低分子肝素最重要的是對抗 Xa 和抗 IIa 活性的

檢測3。藥企對 2009 年到 2011 年共 1584 個批次生產的原研依諾肝素抗 Xa 活性進行檢測，結果 1584 個批次重複性特徵相似，集中分布在目標值 10,000IU/mL 附近，高度穩定8。

5

工廠高標準——產品高質量

原研依諾肝素的生產工廠肝素生產超過 30 年，工廠經歐盟、美國、巴西、ISO 等多家認證。具有採用隔離技術進行灌裝，高度自動化和一體化的設備，無菌銜接，按規格釋放，通過詳細的計劃監控生產區域的環境，跟進市場反饋。

總之，多組分生化藥注射劑這類特殊藥品，為了確保用藥安全，需要在生產各環節逐級嚴格控制汙染風險，並確保可追溯。

看完了一頭豬小腸黏膜到一支原研依諾肝素鈉的旅程，對於一位有生命風險的血栓患者，你還會選擇在這段旅程中不可追溯、缺乏有效風險監控的產品嗎？

參考文獻：

1. ICH (see Q5A - Q5E - Q6B - Q7 - Q9 - Q10) http://www.ich.org/products/guidelines/ quality/article/quality-guidelines.html Accessed: 09 January, 2018

2．EU Guideline 2003/94/EC Annex 2 http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm Last access: 09 January, 2018

3.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/11/WC500217126.pdf Last access: 09 January, 2018

4. Enoxaparin Monograph US Pharmacopeia USP 40 Official Monographs / Enoxaparin.

5.Enoxaparin Monograph Ph. Eur. Pharmacopoeia https://crs.edqm.eu/db/4DCGI/View = E0180000 Last access: 09 January, 2018

6. Fareed J et al. Thromb J. 2007 Jun 19;5:8.

7. Citizen Petition 2003. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/dailys/03/Feb03/021903/03p-0064-cp00001-01-vol1-web.pdf Last access: 09 June, 2017.s

8. Martinez et al. J Pharm Biomed Anal 2013;81 2:138 45.

9.《抗擊疫情，生化藥品在路上》

4M 號：MAT-CN-2005310

文中圖片來源：文末文獻

封面圖片來源：站酷海洛

責任編輯：劉寧

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