EGFR基因能夠編碼並製造表皮生長因子受體（EGFR），正常細胞都有這種受體。EGFR受體和其它的物質結合，形成一種訊號通路，促使細胞生長、增值。 然而，當EGFR發生突變，形成的受體不再需要其它的訊號，自己會不停地發出訊息，讓細胞不受控制地拼命生長，於是導致正常細胞變成了癌細胞。
▲ EGFR受體和配體結合
▲ EGFR下遊通路被激活
既往研究報導單個T790M胚系突變對人體的影響微弱，但可能會導致二次突變（比如EGFR L858R突變）的可能性增大，從而聯合增強EGFR的活性，所以T790M胚系突變攜帶者更容易患肺癌。
2020年5月4日，《Oncologist》發表了一篇EGFR T790M胚系突變肺癌家族史的case report：在該家族中，10名攜帶EGFR T790M胚系突變，其中有5名（50%）被診斷為肺癌，表明EGFR T790M胚系突變與家族遺傳性肺癌有關，並在後續的治療中，可從奧希替尼靶向治療中獲益。1
該患者是一名27歲男性，吸菸10年以上（7.5包年），既往無明顯病史。2017年2月，他出現左胸痛，CT顯示左上葉有腫塊，心包積液少，右下葉有結節。2017年5月，他接受了左上葉切除，淋巴結清掃和部分心包切除術，術後病理診斷為肺腺鱗癌（ASC）。2017年6月，CT發現縱隔淋巴結腫大及心包增厚，提示轉移。
▲ 腺鱗癌的病理圖像
在徵得患者同意後，將手術獲得的組織樣本進行了 YuanSu 450（NGS大panel）腫瘤相關基因檢測 。通過比較患者的腫瘤DNA樣本和匹配的全血胚系參考樣本來鑑定胚系突變。
檢測結果發現，該腫瘤具有兩個激活突變，EGFR T790M胚系突變（頻率為50.7％，雜合）和 L858R體系突變（頻率為1.3％），其他突變未檢測到。【ps.如果用血液ctDNA檢測，在具有T790M胚系突變的患者中，cfDNA中的T790M等位基因頻率（AF）約為50％，高於EGFR體系驅動基因突變 2】
由於患者中發現了T790M胚系突變，隨後便從患者的親屬中採集唾液樣本進行 sanger測序（一代測序，金標準）驗證，結果發現，其一級親屬和二級親屬中分別有60%（3/5）和 67%（6/9）是T790M胚系突變攜帶者，並且其中 67%（2/3）和 33%（2/6）已被診斷為肺癌，表明EGFR T790M胚系突變與家族遺傳性肺癌相關。
▲ 病人家系譜：該系譜顯示了癌症的家族史、基因分型結果和T790M胚系突變攜帶者的狀態。報告了診斷時的年齡(dx)，死亡年齡和突變狀態。正方形表示男性，圓形表示女性。黑色指的是罹患癌症的人，灰色指的是攜帶有EGFR T790M胚系突變但尚未患腫瘤的人。（W:EGFR T790M胚系野生型；M:EGFR T790M胚系突變型）
另外，根據實驗室提供的檢測結果，在中國NSCLC患者中，EGFR T790M胚系突變的頻率低於美國和日本患者（0.08% vs 0.54%）。
▲ 已報導的EGFR胚系突變病例匯總
患者2017年6月份檢測到EGFR T790M胚系突變（並攜帶L858R體系突變），隨後於2017年6月28日開始口服奧希替尼治療。一個月後，患者的心包和左胸腔積液被吸收，肺淋巴結變小，三個月後，患者的症狀進一步改善，根據RECIST v.1.1標準，臨床反應被分類為完全緩解（CR）。患者接受奧希替尼治療30個月（至2019年12月），並沒有出現與藥物有關的重大不良事件。
▲ 奧希替尼治療後的影像圖
奧西替尼（Osimertinib）是第三代EGFR-TKI，已被FDA批准為一線治療表皮生長因子受體（EGFR）19外顯子缺失突變或21外顯子L858R突變的轉移性非小細胞肺癌或既往經EGFR-TKI治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。不過，有關奧希替尼在患有T790M胚系突變NSCLC患者中的抗腫瘤活性和安全性方面的可用數據比較有限。
下面，研究者繼續探索了EGFR T790M胚系突變NSCLC患者接受奧希替尼治療的療效。
▲ 病人家系譜
仔細看家系譜：
患者的母親於2018年8月被診斷為IV期肺腺癌（II-11），經過檢測發現攜帶有T790M胚系突變和L858R體系突變，並於2018年9月接受了奧希替尼治療，獲得了15個月的PR（至2019年12月）；
患者的姨媽於2018年9月被診斷為IV期肺腺癌（II-14），經過檢測發現攜帶有T790M胚系突變和L747_P753delinsS體系突變，並於2018年10月接受了奧希替尼治療，獲得了14個月的PR（至2019年12月）；
患者的姐姐於2019年2月被診斷為IV期肺腺癌（III-03），經過檢測發現攜帶有T790M胚系突變和L858R體系突變，並於2019年4月接受了奧希替尼治療，獲得了8個月的PR（至2019年12月）；
目前，該患者已實現超過30個月的PFS，這比奧希替尼治療具有EGFR L858R/19外顯子缺失肺腺癌18.9個月的PFS更長。截止文章發表時，患者繼續受益於奧希替尼的治療（至2020年3月）。
儘管需要進一步的證據，但這項研究表明，對於具有EGFR T790M胚系突變的肺腺鱗癌/肺腺癌患者，可考慮使用奧希替尼進行治療。
▼延伸閱讀
作者：基因talks
參考資料：
1.Huo Ran,Li Jinghua,Li Xiaofang et al. Significant Benefits of Osimertinib Against Adenosquamous Carcinoma Harboring Germline T790M Mutation.[J] .Oncologist, 2020, undefined: undefined.
2.Hu Yuebi,Alden Ryan S,Odegaard Justin I et al. EGFRDiscrimination of Germline T790M Mutations in Plasma Cell-Free DNA Allows Study of Prevalence Across 31,414 Cancer Patients.[J] .Clin. Cancer Res., 2017, 23: 7351-7359.