Nature:金秋時節看銀杏,步步驚心全合成

秋天的乾淨陽光下，一陣微風吹過銀杏樹，滿眼都是躍動的金色……

這一畫面，應該就代表著不少人心中的「金秋」。面對如此美景，詩興大發？揮毫潑墨？不不不，筆者還是談談與銀杏有關的老本行吧——近期發表在Nature上的銀杏新內酯bilobalide的不對稱合成。

銀杏不但看起來很美，在傳統中醫理論中還被認為具有抗衰老的功效。銀杏提取物中的bilobalide是活性成分之一，有研究表明其可以拮抗γ-氨基丁酸A受體（GABAAR）而具有保護中樞神經系統的作用，例如在唐氏症候群小鼠模型上表現出降低認知損傷的效果。但由於bilobalide在銀杏葉和根皮中含量極低，又尚未被發現存在於其他植物中，這給提取純化帶來了很大難度。此外，bilobalide超級擁擠的立體結構和不穩定性也給合成帶來了極大的挑戰，因此對除GABAAR外的靶點研究及藥用開發受到很大限制。截止到目前，只有兩個課題組完成了bilobalide的全合成，分別是1988年哈佛大學E. J. Corey教授課題組以24步完成其對映選擇性合成（TetrahedronLett.,1988,29, 3423）；1993年北卡羅來納大學的Michael T. Crimmins教授課題組以17步完成bilobalide的消旋體合成（J. Am. Chem. Soc.,1993,115, 3146）。兩者共同的特點是通過8-11步氧化還原操作去構築高度取代的環戊烷母核。很顯然，這種操作在整個路線中佔了很大比重，要想進一步縮短合成路線，滿足氧化還原經濟性是一種重要的策略。

近日，美國斯克裡普斯研究所（The Scripps Research Institute, TSRI）的Ryan A. Shenvi教授和Masaki Ohtawa教授通過創造性的思維，認為bilobalide可以看作是一個假對稱（pseudosymmetric）的稠合雙內酯分子（下圖），可以通過對化合物5的C10位後期的氧化來構築，而5的合成最終可以從對稱的合成子二酯開始。如此，他們僅用10步就高效完成了(-)-bilobalide的不對稱合成，其中僅涉及3步氧化還原反應，而前9步僅需要1個人在7天時間內就能完成，可得到0.35 g的5。相關工作發表在Nature上。

各種銀杏內酯和bilobalide的合成考慮。圖片來源：Nature

先談一點筆者的讀後感。整篇文章我認為可用一個關鍵詞總結，那就是「挑戰」，這個詞幾乎貫穿了這條「簡潔而不簡單」的合成路線中。當然，全合成就像打怪闖關一樣，想要最後成功，就要徵服所有大大小小的挑戰。

首先，起始步驟就是第一個挑戰（下圖）。作者想要實現的是以6a和6b為底物進行的不對稱Reformatsky反應，因為像7這類的化合物通常在鹼性條件（如採用aldol縮合）下很可能發生逆aldol反應，因此Reformatsky反應是最可靠的選擇。然而，另一個不大不小的挑戰又被引出，文獻裡並沒有同時具有對映和非對映選擇性的Reformatsky反應可參考，只有一篇Wolf等人用噁唑烷作為配體的對映選擇性Reformatsky反應（J. Org. Chem.,2011,76, 6372）。經過配體篩選，作者發現雙噁唑配體indabox ( )-A可以以97:3的er值得到syn-構型的產物7（2.3:1 dr）。接著在自由基條件下發生Giese-type 5-exo-trig環化反應構築第一個手性季碳，得到環戊烯8（20:1dr）。

Bilobalide全合成路線。圖片來源：Nature

第二個手性季碳的構築就沒那麼容易了，即C8位羥基的引入給合成帶來了第二個挑戰。作者首先想到了Drago-Mukaiyama水合反應，但在標準的金屬氫化物氫原子轉移（MHAT）條件下9的收率很低且沒有非對映選擇性。根據他們以往的研究，矽烷醇解後的產物烷氧基矽烷（如Ph(i-PrO)SiH2）可以作為大多數Mukaiyama反應中動力學上相關的還原劑，對於降低催化劑用量及反應溫度、提高官能團兼容性有奇效。因此，他們用Ph(i-PrO)SiH2作為氫源進行環戊烯8的水合研究，發現金屬催化劑上的配體對反應的非對映選擇性無影響，而溶劑的極性則影響了非對映選擇性，例如當甲基叔丁基醚作為溶劑時，得到的是以(S)-構型為主的C8非對映異構體，而甲基環己烷則主要得到需要的(R)-C8構型的產物9（3:1 dr），作者猜想可能是分子間氫鍵作用的影響。

接下來的氧雜環丁烷的構築是第三個挑戰（下圖）。在強酸PTSA條件下，9得到兩個差向異構混合物10（endo-OMe）和11（exo-OMe），不幸的是，想要的構型10是少量的，且11並不能在鹼性條件下異構化為10。不過作者很聰明也很細心，他們發現這個氧雜環丁烷形成過程中是存在一定的動力學拆分現象的，因此想到也許使用恰當的手性酸可以進一步提高非對映選擇性。最終他們以催化量的手性聯萘酚磷酸酯(-)-B作為催化劑實現了這一過程。

戰勝第二、三個挑戰。圖片來源：Nature

然後是第一個內酯環的構築，也是作者面臨的第四個挑戰。由於10的位阻效應，作者採用了一個三步的連續操作去構築C5位的C-C鍵：被IBS氧化成β-酮酯；接著用Waser試劑（TMS-EBX）進行親電炔基化後用TBAF脫除TMS保護；隨後在THF/H2O混合溶劑的條件下，使用SmI2進行還原，三步反應以60%的收率得到12。炔烴通過發生反馬氏水合反應與C6位羥基形成內酯環。然而，炔烴水合過程並不順利。起初用過氧叔丁基鋰等經典的條件直接氧化並未成功。作者便採取「曲線救國」的方式先用LiHMDS拔氫後與硼酸三甲酯反應生成炔基硼酸酯中間體，再用m-CPBA氧化並自發關內酯環得到13，這也是首次報導的採用此法氧化炔烴的例子。13經過氫解脫苄基保護後發生骨架重排便得到前文所設計的假對稱化合物5。

看上去離成功只一步之遙，然而C10位後期區域和立體選擇性氧化成了該全合成工作中第五個挑戰，因為碗狀分子5不僅擁有三個酸性位點（羥基、內側及外側的內酯），且在鹼性條件下還不太穩定，例如在-78 ℃下加入3當量的強鹼接著用酸淬滅就會導致5分解。作者發現加入1當量KHMDS後接著用1M HCl淬滅則會發生分子內轉內酯化生成16a（下圖），通過分子模型分析，認為這是由於C8羥基進攻C4在Bürgi-Dunitz 角範圍內以及生成的16a上內酯π電子與相鄰的C-O鍵 σ 軌道形成反饋鍵從而使構象更穩定這兩種因素共同作用的結果。另外，作者還發現此時原來處於內側的C10氫發生了翻轉，變得相對容易接近，轉化為TBS醚16b也有類似現象，但可惜16b在鹼性條件下只有6%轉化為1。最終，作者發現將5轉化為苯甲酸酯後，內側的內酯環C10氫進一步暴露，酸性也增強，在KHMDS作用下形成的烯醇可以被穩定，從而被Davis試劑氧化完成bilobalide的全合成。

後期區域和立體選擇性氧化C10位。圖片來源：Nature

金秋正是銀杏最美的時節，Ryan A. Shenvi和Masaki Ohtawa等人這篇關於銀杏新內酯bilobalide的高效不對稱合成剛好應景。整個合成路線簡潔巧妙，背後則是「步步驚心」的諸多挑戰，而他們的應對又充分展示了紮實的合成功底和充滿創造性的思路，讓人體會到了不遜於金秋美景的化學之美。當然，「美」只是化學的一面。杜甫七律之首的《登高》有這麼一句「無邊落木蕭蕭下，不盡長江滾滾來」，描寫詩人在夔州長江之濱登高所見之秋景，筆者不知道他看到的是不是銀杏隨風飄落，但於從事全合成的人而言，這一路真是如詩中所說「艱難苦恨繁霜鬢」。這簡潔的全合成，背後藏著多少辛酸和孤寂，可能只有作者自己清楚。美與艱難糾纏在一起，這也許就是全合成被稱為有機合成「藝術」的原因之一吧。

Concise asymmetric synthesis of (-)-bilobalide

Meghan A. Baker, Robert M. Demoret, Masaki Ohtawa, Ryan A. Shenvi

導師介紹

Ryan A. Shenvi

https://www.x-mol.com/university/faculty/691

撰稿：峰千朵

審校：龍鬚友