為何化療病人會脫髮?因為「細胞骨架」被誤傷了

出品：科普中國

製作：玉溪

監製：中國科學院計算機網絡信息中心

作為治療癌症的一種重要方式，化療已經應用了幾十年,時至今日，化療依然是治療癌症的重要手段。化療藥物紫杉醇為何可以殺死癌細胞？化療過後病人為什麼都會出現脫髮現象？秘密都在於細胞內一種重要的結構---微管。

微管是什麼？

類似於人體中具有骨骼系統，在大部分高等動物細胞中分布著很多由蛋白纖維交織而成的立體網絡體系，這些被稱作細胞骨架的結構在維持細胞形態，保持細胞正常功能方面都具有重要意義。細胞內含有大量的骨架蛋白，其中很重要的一種就是微管。別看微管的名字裡有個微小的「微」字，但它的功能和作用可一點也不微小，反而存在感極強！

微管不僅提供張力維持細胞形態，而且通過自身在細胞中不斷地生長和收縮，以此為動力推拉細胞內各處的物質到其應有的位置，包括分裂細胞中染色體，這對細胞的存活和發揮正常功能具有不可或缺的作用。

細胞內部有大量的微管（圖片來源：BBC《人體的奧秘之細胞的暗戰》）

微管之於細胞,類似於交通運輸軌道之於人類

就像交通軌道之於我們人類社會一樣，微管是細胞內的交通運輸軌道。在高等細胞內，微管可以運送各種細胞器或者運送含有各種物質的囊泡到它們應有位置，分裂的細胞通過中心體發射的星型微管的牽拉作用將母細胞複製好的雙份遺傳物質平均分給子代細胞。

微管運送囊泡和細胞器示意圖（圖片來源:浙江大學醫學院幹細胞與組織中心網絡教育信息化平臺）

微管如此神奇的功能是怎麼實現的呢？秘密就在於與微管相關的馬達蛋白上。

馬達蛋白可以利用ATP水解產生能量驅動自身，沿著微管或其他細胞骨架運動，從而運輸貨物。就像一個挑貨的挑夫，肩上扛著要挑的貨物，吃著「饅頭」ATP，沿著「小路」微管蛋白，一步步把貨物運送到目的地。馬達蛋白有三個不同的家族，與微管相關的有驅動蛋白家族（kinesin）和動力蛋白（dynein）家族。兩個家族的不同之處在於兩者運送「貨物」的方向不一樣，驅動蛋白負責把貨物從微管的負極運送到正極，而馬達蛋白負責把貨物由微管的正極運送到負極。

馬大蛋白沿著微管運送「貨物」

在分裂的細胞中，負責微管發生的中心體首先發生複製，複製好的中心體以相反的方向移向細胞的兩端，同時發射出星型的微管結構形成紡錘體，這些微管可以一部分連接到複製好的染色體上，一部分互相重疊，通過快速的合成和解聚提供牽拉力，並且藉助於馬達蛋白提供的動力，將兩份染色體拉向細胞的兩端。最後階段細胞從中間斷裂，一個細胞便成功分裂為了兩個細胞。

△分裂細胞中星型紡錘體將染色體拉向兩極（圖片來源：http://m-learning.zju.edu.cn/G2S/eWebEditor/uploadfile/20190515220727487.pdf）

這也是化療藥物癌紫杉醇能夠殺死癌細胞的原因。細胞與人體正常細胞相比重要的特徵是不受控制地快速分裂和生長，因此，通過破壞癌細胞的微管結構，就能影響癌細胞的分裂，從而有效地殺死癌細胞。

但是，人體也有一些正常的細胞因其功能特性需要維持快速分裂的狀態，比如毛囊細胞，因此化療藥物在殺死癌細胞的同時也會殺死毛囊細胞，這也是為什麼通過化療的病人，在化療後會發生脫髮的原因。

細胞中的交通運輸軌道——微管長啥樣？

微管能夠在細胞內發揮重要功能的基礎在於其管狀結構。微管是由微管蛋白組成的不分支的中空小管，內徑為14-15nm，外徑為22-25nm。α微管蛋白和β微管蛋白是構成微管的主要蛋白，α和β微管蛋白形成的異源二聚體是構成微管的基本單位。α/β以二聚體形式首尾相連構成原纖維，原纖維橫向連接閉合形成管狀結構。簡單可以理解為α/β蛋白先串成類似於糖葫蘆似的結構，然後13根類似的糖葫蘆結構橫向連接形成一個閉合的管狀結構，所以從橫斷面上看，微管是由13根原纖維呈縱向平行排列而成的小管。

由α/β異二聚體微管蛋白構成的微管（圖片來源:浙江大學醫學院幹細胞與組織中心網絡教育信息化平臺）

類似於交通運輸軌道有多種，例如地鐵軌道、高鐵軌道、火車軌道等，微管結構和功能也多樣，主要分布在細胞核周圍。

高等動物的細胞質、細胞表面的纖毛、神經的軸突以及細菌的鞭毛中都有微管結構且具有不同的形式。細胞質中的微管是高度動態的，以13根原纖維組成的單管的形式存在，纖毛和鞭毛中的微管為穩定的形式，由13根原纖維構成的A管和20根原纖維構成的B管形成的二聯管構成；而纖毛和鞭毛生發中心基體中的微管以13根原纖維構成的A管和10根原纖維構成的B管和C管構成的三聯管形式存在。

不同類型的微管示意圖（圖片來源：浙江大學醫學院幹細胞與組織中心網絡教育信息化平臺）

就像電池一樣，不同的兩端性質並不一樣。微管的兩端也具有不同的性質，因此微管是具有極性的。簡單來講，微管最外端為β球蛋白的為正極，生長速度快；最外端為α球蛋白的為負極，生長速度慢。動態微管可以根據功能的需要在不斷的增長（聚合）和縮短（解聚）之間變化，聚合和解聚所需要的能量，則由細胞內的能量貨幣GTP通過不斷地結合或水解來提供。

微管的穩定性由游離的微管蛋白濃度和GTP水解為GDP的速度決定。當結合GTP的微管蛋白分子添加到微管末端的速度大於GTP水解為GDP的速度時，就會在正極形成GTP帽子結構，具有該特徵的微管為處於延長期的微管。當GTP的微管蛋白聚合速度小於GTP的水解速度，GTP帽子結構迅速縮短，微管結構即變得非常不穩定，迅速脫落而是導致微管縮短（圖5）。

微管的動態平衡對於細胞的正常生命活動至關重要，抗癌藥物紫杉醇可以通過結合到α/β異二聚體蛋白上降低裝配所需要的微管蛋白的濃度，促進微管的裝配並且使微管異常穩定，破壞了微管正常的動態平衡從而對細胞造成致命傷害；秋水仙素和長春花鹼等藥物可以結合到裝配好的微管上防止其他微管蛋白繼續添加，也破壞了微管的正常動態平衡狀態。

增長的微管和縮短的微管示意圖（圖片來源:浙江大學醫學院幹細胞與組織中心網絡教育信息化平臺）

細胞中的交通運輸軌道，微管是如何搭建起來的？

在細胞中具有一個特殊的區域被稱為微管組織中心，位於細胞中央，也被稱為中心體，是細胞中微管進行組裝的區域。

傳統大部分研究表明，所有的微管組織中心都具有γ微管球蛋白，這種球蛋白含量很低，可聚合成環狀複合物，是微管形成的起始模板。只有γ球蛋白核化之後，微管的重要成分α/β球蛋白才可以添加上去。

γ微管蛋白成核作用示意圖（圖片來源浙江大學醫學院幹細胞與組織中心網絡教育信息化平臺）

然而，這樣的話就存在一個問題，在分裂的細胞中，微管組織中心——中心體通過自身複製並形成紡錘體將染色體牽引並精確的分配到子代細胞中，然而在非分裂的或者某些特定植物或某些發育過程中，中心體是缺失的或者不活躍的。人們一直存在這樣的疑惑，在沒有中心體的細胞中，微管是怎麼組裝的呢？

近日，美國佛羅裡達州立大學醫學院的Timonthy.L.Megraw教授和鄭燚明博士團隊通過果蠅的幼蟲脂肪體細胞發現了一種可能的無中心體的微管組裝方式，研究成果發表在國際著名學術刊物《Nature cell biology》上。

這個研究發現，微管可組裝於細胞核周圍並向外輻射，此外，傳統意義上認為必須的γ微管成核蛋白在這種組裝方式中也是非必要的。作者進一步研究發現，Msp300和Shot蛋白可以將微管錨定於細胞核周，通過募集微管負極蛋白Patronin和Ninein協調作用繼而募集微管聚合蛋白Msps，最後促進微管從核周向外延伸輻射，這對維持細胞核的正確定位和囊泡的逆向運輸有著關鍵作用。

後記

距1992年紫杉醇第一次被批准用於癌症的治療已有20多年，時至今日，依然有大量的改良型紫杉醇藥物分子在進行臨床試驗，這與現代科學的進步和技術的不斷更新，我們對於細胞的結構和各種機理的理解越來越深有著不可分割的關係。相信未來，會有更多的關於生命體微觀的秘密會被發現，也會有更多更好的藥物被開發出來而造福於人類。

參考資料：

《細胞生物學》第三版，翟中和 ，高等教育出版社

浙江大學醫學院幹細胞與組織中心網絡教育信息化平臺---細胞骨架

腫瘤界不老傳奇——紫杉醇50餘年研發升級之路—知乎平臺

Mitosis and Microtuble Assembly，M Jacobs, T Cavalier-Smith，Biochem Soc Symp (42), 193-219

A perinuclear microtubule-organizing center controls nuclear positioning and basement membrane secretion. Yiming Zheng, Rebecca A. Buchwalter, Chunfeng Zheng. etc. https://doi.org/10.1101/2019.12.24.888065

文章僅代表作者觀點，不代表中國科普博覽立場