1868年，一個寒冷清晨，德國杜賓根大學的一個實驗室裡瀰漫著難聞的氣味。微弱的燈光下，有一個忙碌的身影，他就是瑞士科學家弗勒瑞克·米歇爾。年僅25歲的米歇爾博士畢業後，來到德國化學家霍佩·賽勒的實驗室裡從事細胞化學組分的研究工作。為了索取實驗材料，米歇爾從附近的醫院裡收取了大量又髒又臭的外科手術繃帶，而揭開遺傳物質研究的序幕就從這些外科手術繃帶裡開始。
核酸王國的拓荒者
米歇爾仔細地用稀釋的硫酸鈉溶液洗滌繃帶，使繃帶上的膿細胞幾乎完全無損地與膿液中血清及其他物質分開，然後用豬胃黏膜的酸性提取液處理。這樣處理後，米歇爾發現，在留存的核中，有一種含磷量遠高於蛋白質的強有機酸。這種有機酸的溶解度性質以及它對胃蛋白酶的耐受性，暗示著這是一種新的細胞成分，而當時人們認為膿細胞核主要是由蛋白質構成的。米歇爾將這項重要的發現寫成論文交給他的導師。霍佩·賽勒對米歇爾的研究半信半疑，他治學嚴謹，拒絕了這篇論文在《醫學化學研究》上發表，而他正是這本雜誌的主編。之後兩年，霍佩·賽勒也投入到了類似的研究，並從酵母和其他細胞中也發現了相似的物質，從而證實了米歇爾的工作。
1871年，反映這一研究成果的論文《膿細胞的化學成分》得以在《醫學化學研究》上發表，這是科學史上第一篇關於核酸的論文，也成了核酸科學劃時代的豐碑。同時，這種新物質僅僅來自細胞核，因此米歇爾將它取名為「核素」，加上它很容易從動物的胸腺中取得，所以稱為「胸腺核素」，而把賽勒從酵母菌中提取出的「核素」，稱為 「酵母核素」。
米歇爾和他的家人
米歇爾並沒有因為他的發現而得到當代人的重視，相反，他遭到了很多人的批評和謾罵。沮喪之餘，他來到了家鄉巴塞爾的萊茵河畔，開始研究鮭魚的精子細胞。
1889年，在同一實驗室工作的生物化學家理察·奧爾特曼從酵母和動植物組織中製備出純淨的、不含蛋白質的細胞核酸性物質，因此將「核素」更名為「核酸」。此時的米歇爾已45歲，實際上，他當初的研究已接近了核酸分離的最後階段，奧爾特曼僅是把「核素」的研究向前推進了一步。
米歇爾發現了核素，吸引了很多科學家的注意，科塞爾就是其中米歇爾核酸研究最重要的繼承和發展者。
科塞爾1853年９月出生於普魯士的羅斯託克，當他還是個孩子時，就顯示出對植物學和化學的偏愛。大學時，他幸運地遇見了後來被稱為「最傑出的教師」的霍佩·賽勒。
米歇爾發現核素的實驗室
1879年，科塞爾開始系統研究核素的結構，他發現核素是蛋白質和核酸的複合物。在研究來自胸腺和酵母的核酸時，證明了存在兩種核酸，這兩種核酸開始被稱為「胸腺核酸」和「酵母核酸」，即現在的脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）。科塞爾小心地水解核酸，他除了得到兩種嘌呤和兩種嘧啶物質外，還發現核酸中存在著碳水化合物。到20世紀初，科塞爾和他的學生們已把核酸的所有組成成分——戊糖、磷酸、嘌呤鹼、嘧啶鹼全部辨認出來了，為此，科塞爾獲得1910年的諾貝爾生理學或醫學獎。
萊文的功與過
萊文是科塞爾的高徒，出生於俄國，1891年他在聖彼得堡獲醫學博士學位後，隨他的家人移居美國，並在紐約哥倫比亞大學攻讀化學課程。後來，他來到科塞爾的實驗室開始研究核酸化學。萊文的貢獻在於他證明了核酸所含的糖類由5個碳原子組成，並將這種糖類命名為「核糖」。萊文還找到了這兩種核酸之間的區別：即五碳糖的不同，胸腺核酸的核糖比酵母核酸的核糖少一個氧原子，稱為脫氧核糖，兩種核酸也由原來的名字改為「核糖核酸」和「脫氧核糖核酸」。1934年，萊文發現核酸可被分解成含有一個嘌呤、一個核糖或脫氧核糖和一個磷酸的片段，這樣的組合叫「核苷酸」。由於當時人們對核苷酸和鹼基的定量分析不夠精確，因而萊文認為核酸中A、G、C、T含量大致相等，核酸結構只是「四核苷酸」單位的重複。
格裡菲斯的肺炎雙球菌轉化實驗
萊文的「四核苷酸假說」，在開始時作為一種在研究工作中所應用的假設，但不久便成了生物化學的一條原理，這意味著多核苷酸是由某種確定的、排列順序不變的單位所組成，而這些單位本身又是四種核苷酸組成的結合體。於是在這種假說之下，核酸是一種同糖原相類似的重複多聚體，因此，它不可能產生那種對於遺傳物質來說必不可少的多樣性。這使得核酸喪失了作為遺傳物質所具備的複雜性，因此核酸是遺傳物質的設想被否定了。
隨著細胞學說的興起，布裡吉斯證明了遺傳物質就是位於染色體上的物質實體，富爾根也於1924年證明DNA是染色體的一個主要組分，但是人們的注意力因為「四核苷酸假說」還是集中到了染色體的另一個組分——蛋白質上。蛋白質的發現比核酸早30年，且發展迅速。進入20世紀時，組成蛋白質的20種胺基酸中已有12種被發現，到1940年則全部被發現。胺基酸的數目及其排列順序可以有極大的多樣性，成為遺傳物質的有力證據。即使核酸參與遺傳作用，也必然是與蛋白質連在一起的核蛋白在起作用。因此，那時生物界普遍傾向於認為蛋白質是遺傳信息的載體。
肺炎雙球菌實驗的挑戰
向遺傳物質必然是蛋白質或核蛋白這樣的一種假設提出挑戰的一系列實驗首先從美國衛生部的醫生格裡菲斯開始。1928年，他發表了一篇論文，描述了肺炎雙球菌的轉化實驗。肺炎雙球菌有兩種類型，一種是「穿著光滑的莢膜外衣」的毒菌（S型）和一種「裸體無莢膜」（R型）粗糙的無毒菌。他把有莢病菌高溫殺死後，與無莢的活病菌一起注入老鼠體內，結果他發現老鼠很快發病死亡，同時他從老鼠的血液中分離出了活的有莢病菌。他懷疑是否無莢菌從死的有莢菌中獲得了什麼物質，使無莢菌轉化為有莢菌。3年後，格裡菲斯決定用培養肺炎雙球菌的方法來破解這個未決的懸案。結果發現，把死了的有莢菌與活的無莢菌同時放在試管中培養，無莢菌全部變成了有莢菌，使無莢菌長出莢膜的就是已死有莢菌殼中遺留的核酸（因為在加熱中，莢中的核酸並沒有被破壞）。於是，研究者提出，加熱殺死的有莢菌培養物或其無細胞抽提物中，一定存在著某種導致細菌類型發生轉化的物質，可是人們包括格裡菲斯並沒有認識到這其中已經包含了遺傳物質的傳遞，只是為了便於研究，暫時叫做「轉化因子」。不幸的是，1941年，一顆炸彈摧毀了他破舊的實驗室，格裡菲斯沒能看到他的工作表現出的非凡意義就離開了人世。
格裡菲斯發現轉化作用，為以後認識到DNA是遺傳物質奠定了基礎。即使美國科學家艾弗裡的工作也只是對格裡菲斯的工作進行了改進和提高。
艾弗裡為了研究這種轉化因子的成分，同樣採用了肺炎雙球菌作為材料。他將S型菌粉碎後，提純其體內的各種物質，獲得了純度很高的糖類、脂類、蛋白質和DNA。艾弗裡將這些物質分別與R型菌進行混合培養，發現只有和DNA混合培養的R型菌才能轉變為具有致病能力的細菌。而且DNA的純度越高，這種轉化過程愈加有效。如果DNA用DNA酶處理，使DNA分解，就沒有轉化現象發生。因此，DAN賦有特定的遺傳特性，是遺傳物質。
1944年，《實驗醫學雜誌》發表了這一研究成果，同艾弗裡一起署名的還有麥克勞德和麥卡蒂。他們的報告使人們感到非常意外，因為，轉化因子意味著決定遺傳性狀的物質，由於「四核苷酸假說」的統治，人們仍無法接受DNA是遺傳物質這個事實。他們認為艾弗裡提取的轉化因子純度不高，正是其中的蛋白質「雜質」起了遺傳作用，也有人認為即使轉化因子確實是DNA，但也可能DNA只是對莢膜形成起著直接的化學效應，而不是充當遺傳信息的載體。即使到1949年赫克裡斯證實了和莢膜無關的細菌性狀也能轉化，用實驗證明了DNA已提得很純，其中蛋白質的汙染已降到0.02%，這種純的DNA仍可轉化，且純度越高轉化效率也愈高，仍未能改變人們的觀點。甚至到1950年，米爾斯基仍對艾弗裡的轉化因子試驗結論持懷疑態度。他認為，「很可能就是DNA而不是其他的東西是對轉化活性起作用的，但還沒有得到證實。在活性因子的純化過程中，越來越多的附著在DNA上的蛋白質被去掉了，……但很難消除這樣的可能性，即可能還有微量的蛋白質附著在DNA上，雖然無法通過所採用的各種檢驗法把它們檢驗出來，……因此對DNA本身是否就是轉化介質還存在一些疑問」。
噬菌體侵染過程示意圖
噬菌體實驗有力的一擊
所幸的是，在艾弗裡去世（1955年）前的1952年，奧地利出生的美國生物化學家查格夫推翻了統治了幾十年的「四核苷酸假說」。同年，赫爾希和蔡森的噬菌體實驗也使DNA是遺傳物質的結論得到了進一步的證實。那時，生物化學家已明白DNA含磷而不含硫，蛋白質則正好相反。赫爾希和蔡斯用含有放射性硫或放射性磷的培養基分別培養感染噬菌體的細菌。兩種培養基中的噬菌體都會合成蛋白質外殼和DNA內芯。但是前者的蛋白質外殼帶有放射性，而後者卻是DNA內芯帶有放射性。讓這兩種在不同部位帶有放射性的噬菌體分別去感染寄生細菌，並在細菌尚未裂解時，攪拌振蕩液體培養基，以使DNA與蛋白質外殼分離出來。結果表明，用放射性硫培養的含噬菌體的細菌，並不具有放射性；而用放射性磷培養的細菌則帶有放射性。這一結果確鑿無疑地證明，進入寄主細胞內的是噬菌體的內芯DNA，而不是蛋白質外殼。因此，DNA才是生物的遺傳物質，執行遺傳任務的並不是蛋白質。他們的研究成果一經發表，就立刻被學術界所接受,赫爾希也被請上了1969年的諾貝爾獎。
隨著對病毒研究的逐漸深入，科學家通過RNA病毒重建實驗，證明在只有RNA，而不具有DNA的病毒中，RNA是遺傳物質。至此，核酸作為生命之舟已毫無疑問，但據米歇爾發現核酸的時間已過去將百年。這百年期間，無數科學家為之投入了一生的奮鬥，更有佼佼者為此獲得了人類科學的最高榮譽——諾貝爾獎。米歇爾雖然生前受到了很多人的非議及攻擊，也早已經不食人間煙火，長眠於地下，但我們相信，後人的努力以及核酸科學的發展是對他莫大的寬慰。