Nature長文解析:新思路恢復自閉症小鼠的催產素反應和社會行為

2021-01-13 腦科學君

高度異質性是自閉症治療的一個巨大挑戰，已知與自閉症相關的基因突變超過100個，但每個突變只佔病例的一小部分。為了儘量減少這種遺傳的複雜性，最近的一些治療策略集中在調節哺乳動物社會行為的神經肽催產素和血管加壓素上。在人類中，催產素受體（OXTR）基因的遺傳變異與社會行為的個體差異有關。在小鼠中，編碼催產素或其受體的基因突變會導致社會認知和社會獎勵信號的喪失。

近日，瑞士巴塞爾大學的Peter Scheiffele團隊在《Nature》上發表了一篇題為「Rescue of oxytocin response and social behaviour in a mouse model of autism」的文章。Peter Scheiffele等人報導了自閉症相關的突觸粘附分子Nlgn3突變，導致多巴胺能神經元的催產素反應受損，並改變了小鼠社交新奇的行為反應。

圖1. 串聯重複序列的基因組分析。

VTA-DA神經元的催產素反應需要Nlgn3

Nlgn3編碼突觸粘附分子，Nlgn3突變小鼠表現出一系列行為改變，包括運動刻板、社交新奇偏好、社會獎勵，以及對社會新奇性測試反應的改變。在這篇研究中，Peter Scheiffele等人使用Nlgn3-敲除（Nlgn3KO）小鼠來研究催產素反應。

Fig. 1: Oxytocin response is altered in VTA DA neurons lacking Nlgn3.

腹側被蓋區的多巴胺能細胞（VTA-DA神經元）是社會新奇神經元迴路的重要組成。在幼年Nlgn3KO小鼠的VTA-DA神經元中選擇性地重新表達Nlgn3可恢復社會新奇反應，與此相反，VTA -DA 神經元 Nlgn3的選擇性失活可以影響社會新奇反應。VTA-DA神經元在社會新奇反應和強化中的功能部分依賴於催產素誘導的神經元放電增加。

具體地說，從下丘腦核團產生的軸突釋放的催產素增加了投射到伏隔核（NAc）的VTA-DA神經元的放電。使用電生理研究了Nlgn3的缺失是否會影響該神經元對催產素的反應，結果顯示，與野生型小鼠相比，Nlgn3KO小鼠VTA-DA神經元的放電頻率略有降低，而浸潤1μM催產素可顯著提高野生型小鼠細胞的放電頻率，但對Nlgn3KO小鼠無影響，這些發現揭示了VTA的催產素反應需要自閉症風險因子Nlgn3。

Nlgn3KO小鼠VTA翻譯調控的破壞

螢光原位雜交(FISH)分析顯示，與野生型相比，Nlgn3KO小鼠VTA-DA神經元的OxtrmRNA略有升高。使用鳥槍法蛋白質組學和生物信息分析顯示，Nlgn3KO小鼠VTA中的mRNA翻譯發生改變（已經被證實與突觸可塑性的缺陷有關）。

Fig. 2: Disruption of translational regulation in the VTA of Nlgn3KO mice.

先前Peter Scheiffele等人就觀察到，在 Nlgn3KO小鼠的VTA -DA神經元中可塑性發生改變。於是，比較野生型和Nlgn3KO小鼠的VTA-DA神經元的翻譯，FUNCAT分析比較了野生型和Nlgn3KO小鼠VTA-DA神經元的翻譯，顯示與野生型小鼠相比，在nave Nlgn3KO小鼠的急性小鼠腦切片的VTA-DA神經元（以酪氨酸羥化酶為標誌）中甲硫氨酸類似物疊氮高丙氨酸（AHA）的摻入量減少，而在vehicle處理的Nlgn3KO小鼠的VTA-DA神經元中，AHA的摻入量增加。結果顯示，突變小鼠中翻譯穩態的破壞。

新型MNK1/2抑制劑ETC-168恢復Nlgn3KOVTA的翻譯

Peter Scheiffele等人試圖使Nlgn3KO小鼠的翻譯正常化，並測試這是否會恢復VTA-DA神經元的催產素反應。MAP激酶相互作用激酶（MNKs），是mRNA翻譯的信號依賴性修飾的關鍵調節因子。ETC-168，高度選擇性的腦滲透MNK1/2活性抑制劑，用ETC-168治療顯著恢復了Fmr1KO小鼠在一項與位置無關的辨別任務的逆轉階段的損傷表現，可以改變小鼠的認知行為。

Fig. 3: The novel MNK1/2 inhibitor ETC-168 rescues translation in Nlgn3KO VTA.

接著探究使用ETC-168處理是否會改變Nlgn3KO小鼠VTA的翻譯機制。與野生型小鼠相比，Nlgn3KO小鼠VTA組織中翻譯機制失調。基因組富集分析顯示細胞質核心蛋白的增加，而線粒體核糖體沒有增加。ETC-168對MNK的抑制阻斷了Nlgn3KOVTA核糖體蛋白的增加。FUNCAT分析顯示，用ETC-168處理Nlgn3KO 小鼠的急性切片，與用vehicle處理的Nlgn3KO小鼠相比，AHA的摻入量顯著減少，與用vehicle 處理的野生型小鼠切片相似，提示新型MNK1/2抑制劑ETC-168可以拯救Nlgn3KOVTA的翻譯。

MNK抑制劑恢復Nlgn3KO小鼠的社會新奇反應

接著探究ETC-168治療對Nlgn3KO小鼠的催產素反應和社會新奇反應的影響。Nlgn3KO小鼠短期口服ETC-168恢復了催產素誘導的放電頻率增加，也完全恢復了社會新奇反應，對野生型小鼠沒有可檢測的效果。

Fig. 4: MNK inhibition restores social novelty responses in Nlgn3KO mice.

這種藥理學上恢復的社會認知行為依賴於催產素受體功能。此外，ETC-168治療耐受性好，在長期治療方案中仍然有效。因此，通過抑制MNK來改變Nlgn3KO小鼠的翻譯穩態可以恢復催產素反應和社會新奇反應。

這項研究揭示了遺傳性孤獨症風險因子Nlgn3、翻譯調控、催產素信號和社會新奇反應之間的趨同性。Nlgn3的丟失導致了腹側被蓋區翻譯穩態的破壞。用一種新的、高度特異的腦滲透抑制劑MNKs治療Nlgn3基因敲除小鼠，可以重置mRNA的翻譯，並恢復催產素反應和社會新奇反應。

這項工作不僅突出了一類高特異性、腦滲透性MNK抑制劑，而且將其應用從脆性X症候群擴展到非症候群性ASD模型。在兩種截然不同的遺傳模式中，翻譯機制和表型拯救的共同破壞表明，ASD的遺傳異質性可能會降低到更少的細胞核心過程。這增加了針對這些核心過程的藥物幹預可能會使更廣泛的患者群體受益的可能性。

文章信息：

Rescue of oxytocin response and social behaviour in a mouse model of autism. nature 2020.

編譯作者：Pika（brainnews創作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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