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讓我們從一個簡單的問題開始，什麼是藥物性肝損傷（DILI）？在9月11號的中華醫學會肝病學分會學術年會暨青年委員會論壇（CLDW）上，來自昆明醫學院第二附屬醫院肝病中心主任的楊晉輝教授為我們詳細介紹了DILI的危害與診治現狀，快來一睹為快！
01
發病率逐年上升，DILI不再「少見」
DILI是指因藥物、草藥或其他毒性物質所致肝損傷或疾病，目前觀察到的DILI主要有兩種類型：
據估計，目前大約有1000種藥物化合物與IDILI有關，其中，據國外雜誌報導，中樞神經系統（CNS）藥物和抗生素是導致iDILI最常見的藥物；而在國內，中草藥的使用也可能會引起iDILI的發生。
然而，由於DILI的臨床表現與其他肝病無異，可能效仿任何形式的肝病，因此DILI的診斷可能是目前臨床上面對的巨大挑戰。
不僅如此，由於肝毒性是世界範圍內最常見的導致停藥的藥物不良反應（約佔18%），也是許多新藥被限制上市的「絆腳石」，DILI對藥物進展也有顯著的負面影響。
一項通過收集2012年至2014年中國308個醫療中心、25927例確診DILI病例數據的回顧性研究顯示，在2012-2014年間中國DILI發病率逐年上升，從2012年的21.37%上升至了2014年的26%。
從圖中可以看到，DILI患者中存在膽汁淤積性損傷的患者佔20.31%，而既存在肝細胞損傷又存在膽汁淤積性損傷的患者佔28.3%，也就是約48.61%的患者存在著膽汁淤積的問題。
02
DILI影響患者治療效果和預後
那麼，DILI究竟有何危害？
要知道，DILI是目前最常見、最嚴重的藥物不良反應之一，嚴重者可致急性肝損傷（ALF）甚至死亡。在發生DILI的患者中，17%的患者轉變為慢性肝損傷、10%的患者死亡或需要肝移植、還有37%的患者發生急性肝衰竭。
楊晉輝教授指出，許多需要肝移植的患者在術前就已經死亡，真正能接受肝移植的患者少之又少；對於存在基礎疾病尤其是血液疾病的患者，DILI不僅會影響患者的化療療效，且對原發疾病的進展也有較大影響，與化療患者中位生存期縮短及不良預後相關。
03
超一半DILI患者存在膽汁淤積，
診治策略看這裡！
了解了DILI的現狀與危害，我們再來了解一下它是如何發病，又該診治。
先來看發病機制，DILI的發病機制主要分為3步：
STEP 1：藥物或其代謝產物首先將直接引起細胞應激（內在途徑），觸發免疫反應（外在途徑）和/或直接損害線粒體功能；
STEP 2：造成的「初步攻擊」將導致線粒體的通透性轉變；
STEP3：最後，根據三磷酸腺苷的可用度，線粒體將啟動細胞凋亡或壞死性細胞死亡的過程。
從圖上能清楚地看出，藥物既可通過內源性的細胞應激造成肝細胞死亡，也可通過外源性途徑觸發免疫反應，從而導致細胞的凋亡及壞死。楊晉輝教授指出，環境因素及遺傳因素均會對DILI的發病帶來影響，尤其是遺傳因素包括線粒體、DNA等將直接參與DILI的發生，使藥物性肝病變得複雜而多變。
複雜多變並非說說而已，目前對於DILI的臨床分型可根據發病機制、病程及受損靶細胞類型共分為8類。值得注意的是，一些較為常見的疾病，如酒精性肝病、病毒性肝病等也有可能引起膽汁淤積，這對DILI的臨床診治帶來了一定難度。
一項分析了2520例新診斷為慢性肝病患者的歐洲多中心研究結果顯示，藥物相關性肝炎患者發生肝內膽汁淤積的機率高達53%，也就是超半數患者都有膽汁淤積的情況，由此可見肝內膽汁淤積不是肝硬化獨有的特徵！
接著來看診治原則。目前對於DILI的臨床診斷仍為排他性診斷（劃重點），首先要確認存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關係評估來確定肝損傷與可以藥物的相關程度。
楊晉輝教授強調，DILI既是目前臨床上很常見的疾病，也是很難診斷的疾病。在診斷時首先要追溯可疑藥物應用史、排除其他肝損傷病因；當有基礎肝病或多種肝損傷存在時，仔細甄別肝損傷的最可能原因（楊晉輝教授特別指出，部分患者因為有基礎肝病而服用保肝藥，卻因此導致了DILI，這樣「適得其反」的例子不在少數！）。
甄別病因後，我們需要根據國際嚴重不良反應協會（iSAEC）的DILI生化學診斷標準進行判斷，出現下面任一情況，即可判斷存在藥物不良反應（PS：這不是DILI的臨床診斷標準，而是為治療策略制定提供參考）：
ALT≥5xULN
ALP≥2xULN
ALT≥3xULN且TBil≥2xULN
楊晉輝教授在此處劃重點：肝組織活檢對於臨床的診斷非常有價值，對於有看肝組織切片豐富經驗的臨床醫生，活檢結果會為DILI的臨床診斷帶來很大幫助！
來看看DILI的臨床診斷流程，楊晉輝教授指出目前對於存在靜脈曲張、腹水等門靜脈高壓表現的DILI患者，診斷為肝竇阻塞症候群/肝小靜脈閉塞（SOS/VOD）的概率相對較高，這類患者腹水較多、門靜脈高壓較為突出，通過CT影像觀察即可得到初步提示，結合病史、肝組織活檢即可確診。
接著看DILI的治療原則，楊晉輝教授指出，對於存在DILI所致膽汁淤積的患者，治療的需求有2大點，第一是保護肝細胞，第二是緩解膽汁淤積！
而對於DILI的停藥原則，楊晉輝教授表示，及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施，而且這種治療措施無可替代！
停藥後約95%的患者可自行改善甚至痊癒，只有少數患者發展為慢性肝病、極少數進展為急性肝衰竭/亞急性肝衰竭。
美國FDA於2013年制定了藥物臨床試驗中出現DILI的停藥原則，出現下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物：
(1) ALT或AST> 8xULN；
(2) ALT或AST>5xULN，持續2周；
(3) ALT或AST>3xULN，且TBil>2xULN或INR>1.5；
(4) ALT或AST> 3xULN，伴逐漸加重的疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（> 5%）。
對於DILI的治療藥物，楊教授強調了對糖皮質激素的應用，糖皮質激素的作用機制是抗過敏及免疫抑制，對於超敏或自身免疫徵象明顯，且停用肝損傷藥物後生化指標改善不明顯甚至繼續惡化的患者，推薦使用糖皮質激素，但應充分權衡治療的收益與可能出現的不良結果。
而對於DILI患者的以後，大部分發生急性DILI的患者預後良好，慢性DILI的預後總體上好於組織學類型相似的非藥物性慢性肝損傷。而對於膽汁淤積型DILI患者，一般在停藥3個月-1年左右可以恢復。只有少數患者病情遷延，最終可能出現嚴重的膽管消失、膽汁淤積性肝硬化等不良預後結果。
好啦，楊晉輝教授的精彩講課你get到多少？
吃藥千萬要注意保護好你的「小肝臟」哦！
本文首發：醫學界消化肝病頻道
匯報專家：楊晉輝
本文作者：辣醬
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