探尋分子層面的生命密碼

2020-10-27 世界頂尖科學家論壇

論壇 · 看點

「給我一個人體細胞，我就可以告訴你它的整個基因組。」

這句霸道總裁式的科研漫談，出來自今天的重磅科學家：北京大學李兆基講席教授謝曉亮。作為單分子酶學和單細胞基因組學的開拓者，從哈佛大學終身教授到北大理學部的領頭人，謝曉亮對人類的生命健康做出巨大貢獻。憑藉MALBAC技術以及之前卓越的科研成就，謝曉亮獲得了2015年的阿爾伯尼生物醫學獎，並成為該獎項首位華人獲獎者。

雖然目前的研究集中於分子生物學、基因組學及臨床醫學，謝曉亮的本科專業學的其實是化學。他曾在一場演講中指出，「在化學和生化的教科書裡，分子相互作用和化學反應總是在單分子的水平上描述的；可是直到最近，我們的化學知識幾乎都是從含大量分子的實驗中得到的，大到摩爾的數量級。」

把思維迅速拉回高中的化學課本，一摩爾是2克氫分子的分子數目，被稱作是阿伏伽德羅常數。阿伏伽德羅是義大利的化學家、物理學家，他定義了阿伏伽德羅常數，但他只知道這是一個非常大的數，直到這位科學家離世，他也不知道這個數到底有多大。

阿伏伽德羅常數：Na=6.022×10²³

6乘10的23次方是個天文數字，一摩爾的沙子如果平鋪在中國大陸上，可以形成一個60米深的沙漠。

因此，90年代初，當謝曉亮在美國太平洋西北實驗室開始他的獨立研究時，對於單分子的興趣和實踐，佔據了其研究生涯的大部分時光，並因此取得了無數的碩果。在單分子酶學和單細胞基因組學領域開拓重要技術硬體之後，謝曉亮也積極地將之應用於各類與生命息息相關的疾病解決上。新冠疫情肆虐之際，他更是迅速開始對新冠特效藥的探索和研製。

1、「酸來了，用鹼來中和；病毒來了，細胞用抗體來中和」

2020年1月23日，武漢封城。彼時的謝曉亮正在瑞士參加沃斯世界經濟論壇，一心想為抗疫出力的他立馬改籤最近的航班趕回北京。大年初三，大部分人或許還未從春節和疫情交織的複雜情緒中抽離出來，謝曉亮已經開始尋找新冠病毒中和抗體的工作了。

「我們的專長是單細胞基因組學，不是病毒學家，也不是免疫學家，但當意識到單細胞基因組學也許有可能幫助找到中和抗體的時候，我們太興奮了！」要知道，當前還沒有針對新冠肺炎的特效藥。血漿療法雖然成效顯著，但血漿來源有限，而血漿療法中的有效成分，正是人類免疫系統產生的中和抗體。

科研人員（部分）合影（左起依次為北京大學的耿晨陽、曹雲龍、謝曉亮；佑安醫院的粟斌、郭向華）圖 | 北京大學

不過，在血液中尋找中和抗體的難度不亞於大海撈針。幸運的是，利用最新的單細胞基因組學技術，謝曉亮將尋找時間從年縮短到月，僅用了兩個月就找到14個高活性的中和抗體。

5月17日，謝曉亮團隊在《Cell》上發表階段性研究進展，對14個抗體中活性最高的抗體BD-368-2展開動物實驗，結果顯示該抗體分子能夠非常有效地抑制和短期預防新冠病毒的感染。最新的研究發表於9月14日，研究結果合理化了一種新的RBD表位，該表位具有很高的中和效力，並證明了BD-368-2在治療COVID-19中的治療潛力。

謝曉亮團隊論文 圖 | A Cell Press Journal

「作為科學家，我們相信只有科學，而非政治，才能阻斷疫情，使人類免於災難。」謝曉亮對於科學和人類的關係認知，在新冠疫情裡得到了最深刻的實踐。而始終倡導「疾病無國界 科研亦如是」的他，也期待著，新冠特效藥的問世能夠緩解這場面向全人類的危機與考驗。

2、為新生命對抗世界的不完美

「我們去看她的時候，一聲兒都沒哭，還一直衝我笑。」這是謝曉亮和團隊努力下的第一個「MALBAC試管寶寶」，於2014年在北京大學第三醫院誕生。如果只以為這是個「試管嬰兒」，那麼你對生殖醫學的可能性還一無所知。

當時，謝曉亮還在哈佛任教，他與北大的喬傑教授、湯富酬教授合作，成功地將MALBAC技術精準運用於試管嬰兒的基因缺陷篩選。目前，已經有超過一千例不攜帶父母基因缺陷的健康的MALBAC寶寶在中國出生，為許多夫婦避免了初為人父母，寶寶卻帶有先天缺陷的痛苦。

謝曉亮（左） |細胞雜誌

那麼MALBAC（multiple annealing and looping-based amplification cycles）技術究竟是什麼呢？即：多次退火環狀循環擴增技術，是目前最先進的全基因組擴增技術。

傳統上為大家所熟知的DNA擴增技術是「PCR技術」（沒錯，就是高中生物課本上的那個PCR！），其對於DNA的放大作用被廣泛應用於醫學、生物學等領域，但在放大偏差上具有較大的局限性，如果用它來放大整個基因組，覆蓋率只有5%。

而2012年，由謝曉亮開創的MALBAC單細胞擴增技術，大大提高了單細胞基因組擴增的均勻度、覆蓋率以及測序的精準度。將此技術用於生殖醫學，能夠成功篩選沒有遺傳疾病的試管嬰兒。

未來，當越來越多的健康寶寶呱呱墜地，無數家庭的幸福與淚水交織在新生兒的第一聲啼哭裡，這就是對科學家們最響亮的感謝與褒獎。謝曉亮也在每一個動人的基因故事裡，逐漸完成自己的科學使命。

謝曉亮 圖 | 北京大學

重磅預告

在本屆世界頂尖科學家論壇（WLF）上，謝曉亮將參加世界頂尖科學家生物分子峰會、世界頂尖科學家實驗室論壇，探索生命奧秘，共話頂尖科學實驗室建設運營之道！

立即點擊閱讀原文，跳轉第三屆世界頂尖科學家論壇官網，預約觀看論壇直播，了解更多有關分子、細胞與基因的奧秘吧！


排版｜木木

編輯｜羽華

責編｜小文

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