在沒有醫療幹預的情況下，平均每10名孕婦中的一名會在孕期大於42周分娩，一名會在孕期37周以前早產。早產不僅是導致新生兒危重症的高危因素，而且對其健康可能帶來長期不良影響。早產的界定以及針對孕期37周之前早產的醫學幹預，均基於對孕期和早產可能性的預估。然而產科醫生，尤其是欠發達地區產科醫生，常常無法準確判斷孕婦孕期和預產期。
圖片來源：梁歡
6月25日發表於《細胞》雜誌上的一項史丹福大學遺傳系Michael Snyder和丹麥血清研究所Mads Melbye團隊開展的研究，有可能幫助醫生和孕婦解決這一難題。這篇論文表明，檢測孕婦血液中的5種代謝分子即可準確預測孕期時間和生產，其準確性甚至超過目前的金標準超聲檢查。目前懷孕時期和預產期的確定主要是通過胎兒體重，最後一個月經周期時間，以及孕期超聲。前兩種方式準確率都不高，而超聲雖然可通過測量胎兒給出預產期和當前懷孕周期，但其準確率有限，只有大約2%~5%的孕婦在預產期分娩。除此之外，超聲預估預產期的準確率隨著孕期進展而大幅降低。目前，全球很多地區不具備為每位孕婦在孕早期進行超聲檢查的能力，因此大約三分之二的孕婦不知道自己的懷孕時期。即使在發達國家，也有多於三分之一的孕婦（在美國，這一數字為每年900,000名）因早期孕檢缺失而無法獲知準確孕期信息。另一方面，孕期對母親和孩子未來健康都是極為關鍵的時期。懷孕本身為女性會帶來巨大生理變化，包括血量增加一半，以及血糖變化等等。然而，孕期絕大多數基礎血檢結果的對照基準值範圍來源於非懷孕女性數據。那麼，孕婦血液中分子含量的基準線是什麼，又如何隨著孕期變化呢？帶著這些問題，這篇論文的第一作者、史丹福大學醫學院遺傳系梁靚等通過對孕產婦每周血液的檢測，首次確定了懷孕及產後女性血液中近一萬個代謝小分子信號隨著孕期及分娩的含量變化。作者進而通過機器學習確立了血液代謝物模型，定義了人類懷孕的「分子時鐘」，發現僅僅需要測量2到5種血液分子就可以準確確定一個孕婦的懷孕時期和是否接近分娩。這項重要研究始於2014年。從那時起，作者們開始在丹麥招募並篩查懷孕女性，確保她們在入組時處於健康狀態，無慢性疾病。入組孕婦大約從孕五周開始，每周一次被採集血液樣本，直至分娩之後。樣本隨後在史丹福大學醫學院進行深度小分子代謝組學分析。這一時間隊列一共包括816個血液樣品，每個樣品中可以檢測大約一萬個小分子信號水平。
研究發現，在孕期，包括激素和脂類分子等在內的超過一半的血液化合物都在急劇變化，其中大部分在分娩之後回復到基準線水平。這提供了超高解析度的孕期及產後血液中小分子的變化水平，並從分子水平上證明了每個女性在懷孕和分娩過程中其身體都經歷了過山車似的劇烈變化。
針對開篇提到的預測懷孕時期以及分娩時間的醫學難題，研究人員使用機器學習等人工智慧算法，利用檢測到的血液分子進行模型建立和預測。其中，使用42個代謝小分子信號建立的線性模型，在兩組相互獨立的人群中，對分娩時期的預測均達到了高精確度（發現隊列的Pearson相關係數R，0.96；驗證隊列R，0.95）。接下來，研究人員進一步精簡了預測模型，僅使用包括孕酮在內的4種激素和1種脂質，仍能夠準確預測分娩時期（發現隊列R，0.92；兩個獨立的驗證隊列R分別為0.89和0.91）。
A. 研究步驟。B和C. 通過機器學習確定的5種血液中代謝物，在發現隊列和驗證隊列預測的孕期與標準超聲檢測的比較。
最後，作者們還建立了只包含2到3種血液分子的分子預測模型，其可精準預測孕期是否已經超過20周、24周、28周、32周和37周等，而這些時間是與流產、胎兒存活以及不同早產時期相關的孕期關鍵時間點。新建立的模型還可以準確預測孕晚期孕婦是否將在2周、4周或者8周之後分娩。這為未來在產科常規檢測甚至家庭中進行重要懷孕和分娩時期的預測提供了可能，而在缺乏超聲設備的欠發達地區，醫生也有望通過驗血告知孕婦已懷孕多久以及是否臨近分娩。
用2或3種小分子的簡化模型預測孕婦將在2、4或8周之後分娩的可能性。更為有趣的是，研究人員還發現，相對於一些孕婦的分子時鐘保持穩定前進而言，另一些孕婦會在某一段時間出現分子時鐘提前或者落後的現象。如果一個孕婦的分子時鐘提前，她極有可能會在超聲估計的預產期之前分娩，而如果一個孕婦的分子時鐘落後，她的孩子則很有可能會在預產期之後誕生。研究人員的分析顯示，這種分子時鐘的變化很有可能和胎兒體重變化相關。這些信息說明，分子時鐘中包含著超聲檢查完全無法發現的全新生物學信息。作為三個孩子的母親且曾親歷早產徵兆的梁靚博士表示：「我們的目標是通過深度研究人類懷孕時期身體內各種分子的變化，找到懷孕中的關鍵分子。我們希望在不同的國家和地區，能通過早期預測，預防流產、早產及其他孕期併發症，努力保證每個母親和孩子的長期健康。」
註：本文除題圖和文中第一張圖片由梁歡提供外，其他圖片均出自可開放獲取的參考文獻[1]。1. Liang L, Rasmussen MLH, Piening B, et al. Metabolic dynamics and prediction of gestational age and time to delivery in pregnant women. Cell 2020;181:1680-1692.e15.
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