席捲全球的新冠病毒肺炎（COVID-19）是由SARS-CoV-2病毒引起的。新冠病毒的刺突蛋白位於病毒表面，介導病毒與宿主細胞ACE2受體的結合，從而幫助病毒入侵和感染宿主，並因此成為許多疫苗和抗體藥物的靶點。研究發現，新冠病毒刺突蛋白的受體結構域（RBD）與ACE2受體的結合能力比2013年的非典SARS-CoV病毒更強。然而，在刺突蛋白全長結構上的研究卻表明，新冠病毒的ACE2結合能力比非典SARS-CoV病毒弱。
為弄清楚這種差異的分子機制，國科大博士生導師、中科院上海藥物研究所藥物發現與設計中心朱維良課題組通過計算模擬手段，研究了新冠病毒刺突蛋白的動態構象變化，計算了刺突蛋白在處於不同構象形態時的宿主ACE2結合能力，揭示了RBD結構域及全長蛋白與ACE2親和力差異的分子機制，並預測了多個潛在的藥物結合位點。相關成果2020年12月4日在J. Phys. Chem. Lett.上發表。
冷凍電子顯微鏡研究表明，刺突蛋白具有多種不同的構象狀態，只有當其處於「向上」的打開狀態時，它的RBD結構才能與宿主ACE2受體結合。因此，刺突蛋白全長結構和局部RBD結構的ACE2結合能力差異可能與其構象的動態變化過程有關。研究人員首先通過他們開發的高效分子動力學模擬方法NUMD及vsREMD，觀測到了新冠病毒刺突蛋白從「向下」轉變到「向上」的構象變化全過程，並發現刺突蛋白需要打開到一定角度（52.2°）才能與宿主ACE2結合。
在這一構象轉變中，作者還發現隨著刺突蛋白「向上」的角度越大，刺突蛋白與宿主ACE2的結合能力也變得越強。此外，相比SARS-CoV病毒，新冠病毒刺突蛋白呈現「向上」構象的比例更少，轉變成「向上」狀態的能壘也更高。這一結果表明，儘管新冠病毒刺突蛋白的RBD結構域具有比SARS-CoV病毒更強的宿主ACE2結合能力，但新冠病毒更不容易從「向下」轉變成「向上」狀態，導致其全長結構的ACE2結合能力與SARS-CoV病毒相當或者更弱。
論文共同第一作者為國科大博士研究生（培養單位：上海藥物所）彭誠和朱正誕，通訊作者為國科大研究生導師徐志建副研究員和國科大博士生導師朱維良研究員。