一個病例,教你如何解讀直接口服抗凝劑的凝血試驗結果

一個病例，教你如何解讀直接口服抗凝劑的凝血試驗結果

2018-12-06 來源：醫脈通

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本文要點：

➤ 凝血酶原時間（PT）升高（檢測抗Xa因子抑制劑）、活化部分凝血活酶時間（aPTT）升高（檢測達比加群）提示在檢測的時間點存在臨床意義的藥物作用。

➤ 直接口服抗凝劑（DOACs）特異性凝血試驗，如抗Xa因子和稀釋凝血酶時間，可能有助於指導出血患者或需要緊急手術的患者的臨床決策。

➤ 在服用直接Xa因子抑制劑且存在有效抗凝的情況下，多達50%的患者PT正常。因此，PT正常不能排除利伐沙班、阿哌沙班或艾多沙班的抗凝作用。

➤ 需要考慮最後一次服用DOACs的時間。最後一次服藥時間、藥量和藥物半衰期對於解釋凝血試驗結果是很重要的。

➤ 多次凝血試驗結果可用於評估DOACs相關出血患者，特別是當最後劑量的時間未知或使用藥物逆轉後。

病例概述

患者為74歲男性，因急性意識模糊和頭痛前來就診。否認有頭外傷和跌倒病史。既往有房顫病史，年卒中風險為2.9%（採用CHA2DS2-VASc評分）。服用利伐沙班20mg/d，最後一次服用為就診前14h。長期服用其他藥物包括雷米普利和瑞舒伐他汀。

查體顯示血壓為157/96 mmHg，心率為72次/min， GCS評分為14（範圍3~15；15分顯示最佳神經狀態）。頭顱CT顯示左側硬膜下血腫2.5cm，伴佔位效應。患者需要緊急手術，神經外科醫生要求在手術前評價患者的圍手術期出血風險。檢測結果見下表：

思考：根據上述檢查結果，該患者的凝血狀態如何？

A. 該患者的凝血狀態適合外科手術。因為aPTT正常，這個結果能夠排除利伐沙班的抗凝作用。

B. 該患者的凝血狀態不適合外科手術。因為PT異常提示存在利伐沙班的抗凝作用。

C. 無法評價患者的凝血狀態，因為患者的凝血酶凝血時間是未知的。

D. 無法評價患者的凝血狀態，因為患者的INR是未知的。

正確答案為B， 因為PT異常提示存在利伐沙班的抗凝作用，故該患者的凝血狀態不適合外科手術。

 

凝血試驗的意義

凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血活酶時間（aPTT）是以凝塊為基礎的試驗，測量在特定試劑存在下血栓形成所需的時間。PT可檢測外源性凝血因子（VII因子）和共同（II，V，X因子）凝血途徑的活性，最初是用於檢測維生素K拮抗劑的療效（如華法林）。aPTT用於檢測內源性因子（VIII、IX、XI和XII因子）和共同的凝血途徑的活性，也可作為高危人群血友病的術前篩查，後來也可用於檢測普通肝素的療效。

直接口服抗凝劑（DOACs），包括達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班，他們具有可靠的藥代動力學，不受維生素K攝入的影響。因此，不同於華法林，他們不需要凝血試驗監測。此外，DOACs的半衰期很短（從7小時到20小時），在緊急情況下，比華法林更具有優勢。

測定DOACs的抗凝血效果在一定情況下（如大出血或緊急介入治療時），對恢復止血的治療有指導意義。根據藥物代動力學研究結果PT升高提示直接Xa因子抑制劑對血液循環的作用（FDA批准包括利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班），aPTT升高提示達比加群（直接凝血酶抑制劑）的抗凝作用。然而，PT檢測利伐沙班抗凝作用的敏感性為74%（95% CI，70%-78%），阿哌沙班為56%（95% CI，47%-64%）。並且PT試劑的敏感性差異很大。aPTT對達比加群的抗凝作用非常敏感（敏感性98%；95% CI，89%-100%），但是無助於檢測直接Xa因子抑制劑的抗凝作用。PT和aPTT有助於定量評價DOACs是否存在抗凝作用，但是無法區別治療劑量和超治療劑量。

凝血試驗對患者的意義

PT升高提示檢測時存在利伐沙班的抗凝血作用，並結合患者的臨床表現和緊急手術的需要，提示該患者可能可以從凝血因子和抗纖溶劑、或特異性逆轉劑中獲益。雖然推薦威脅生命或嚴重出血者給予了凝血製劑糾正DOACs相關凝血病，但是這已經超出了藥物適應證。FDA近期批准逆轉直接Xa因子抑制劑——Andexanet alfa，使用該逆轉藥物時應該個體化，比如平衡出血的嚴重性和血栓的風險。

患者的腎臟和肝功能正常，這是很重要的，因為腎臟和肝功能不全可以延長DOACs的消除半衰期。此外，患者沒有服用任何影響利伐沙班代謝的藥物。尤其是，P-糖蛋白抑制劑和CYP3A4抑制劑可延長消除半衰期。在評估DOACs相關出血患者時，還須考慮最後服藥的時間。根據藥代動學研究結果，利伐沙班在攝入後2-3小時達到血漿濃度峰值。因此，在藥物未被全身吸收完全之前，凝血參數可能會出現假正常的現象，這在有意或意外過量的情況下尤為重要。該患者在就診前14小時服用了利伐沙班，超過了9-12小時的窗口期，預計血漿DOACs水平會下降。然而，當最後一次攝入的時間尚不清楚時，或評估藥物逆轉後DOACs從血管外間隙重新分布所產生的持續抗凝作用，應該複查凝血試驗。

有哪些檢測方法可替代？

抗-Xa因子檢測能夠評估血漿直接Xa因子抑制劑的濃度。同樣，稀釋凝血酶時間能夠評估血漿中達比加群的藥物濃度。這些方法可應用於嚴重出血的情況下服用DOACs的患者。一般說來，抗Xa稀釋凝血酶時間在30 ng/mL以下的血漿藥物水平表明用於服用DOACs的嚴重出血的情況下沒有明顯的抗凝血作用。如果不能獲得稀釋凝血酶時間，凝血酶凝血時間（100%）可用於排除凝血酶凝血時間，對達比加群的敏感性高達100%，可以用於排除達比加群的抗凝作用。然而，較高的凝血酶凝血時間並不能區分達比加群濃度是否和臨床相關。值得注意的是，凝血酶凝血時間對直接凝血酶抑制劑是敏感的，但對於檢測直接Xa抑制作用，如利伐沙班或阿哌沙班的作用，則沒有用處。

該患者的臨床預後

該患者的利伐沙班抗-Xa因子濃度為167.5 ng/mL（＞30 ng/mL），提示利伐沙班的抗凝作用。因為無特異性on-label的逆轉藥物並且合併嚴重出血、需要緊急外科手術、最後一次服藥距離時間長等，所以給予凝血酶原複合物濃縮物2000IU和氨甲環酸1g。外科醫生進行了一次簡單的神經外科手術。術後CT檢查顯示硬膜下血腫改善，患者臨床症狀緩解，出院。

醫脈通編譯自：Michelle Sholzberg,  Yan Xu.Coagulation Test Interpretation in a Patient Taking Direct Oral Anticoagulant Therapy.JAMA. 2018,320(14):1485-1486. doi: 10.1001/jama.2018.13998.

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