專家視點:凝血檢測和新型口服抗凝藥

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作者：Andrew Noll, MD

美國食品和藥物管理局（FDA）已經批准新型口服抗凝藥（NOAC）達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班用於治療非瓣膜性房顫（NVAF）和靜脈血栓栓塞症（VTE）。這些藥物的藥代動力學可預測，不需要常規進行實驗室檢測，較維生素K拮抗劑（VKAs），如華法林，具有明顯的優勢。大型臨床試驗證明新型口服抗凝藥的有效性和安全性優於華法林，這使得藥物獲得批准。在所有這些試驗中，預先指定劑量的研究藥物沒有進行常規實驗室監測。

這種給藥策略已引起關注，由於血藥濃度的個體差異不可避免，一些患者在治療過程中治療失敗或發生出血事件的風險增高了。此外，臨床上需要對某些病例量化NOAC效果，包括治療失敗、大出血、可疑藥物相互作用、疑似過量、腎功能或肝功能衰竭、極端體重和圍手術期的患者。兩個大型NOAC研究報導了患者的血漿藥物水平差異很大；然而，有趣的是，血藥濃度的差異似乎對藥物的有效性和安全性影響不大。在臨床實踐中，直接檢測血藥濃度是不切實際的。不幸的是，標準凝血試驗，如凝血酶原時間/國際標準化比值（PT/INR）、活化部分凝血激酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）和抗Xa活性在評估NOAC效果的作用是有限的。該專家分析文章的目的旨在探討NOAC劑量、抗凝作用和患者預後之間的關係，並總結NOAC對於常見凝血試驗的影響。

ACC.org發起的一項調查詢問了醫生是否會採用一種快速、可靠的檢測方法來評估NOAC的抗凝血效果，這是可行的嗎？有52％的受訪者表示他們採用凝血試驗「一次，開始治療後不久」或「經常」。對檢測NOAC效果的方法發生興趣可能是因為：在華法林治療期間熟練監測INR，抗凝藥物固有的不良事件（大出血，顱內出血[ICH]），在亞組患者中對於NOAC有效性和安全性的報告。例如，近期一項回顧性研究納入9,404例初診NVAF的醫保患者，採用達比加群或華法林治療。結果顯示，達比加群較華法林大出血風險增加，（HR 1.58; 95％CI 1.36~1.83），特別是非洲裔美國人（HR 2.09; 95％CI 1.68~2.60）和慢性腎臟病患者（HR 1.55; 95％CI 1.32~1.82）。此外，利伐沙班和華法林在非瓣膜性心房顫動（ROCKET-AF）試驗（比較了利伐沙班和華法林對於NVAF患者卒中和全身栓塞事件[SEE]的預防效果），結果發現接受利伐沙班治療的既往有胃腸道（GI）出血病史的患者發生大出血的風險高於華法林治療者（HR 2.33; 95％CI 1.39~3.88）。依度沙班最近在美國被批准用於NVAF患者預防卒中/SEE，需要提醒的是應避免用於肌酐清除率> 95 ml/min的患者，因為與應用華法林相比，這些患者卒中/SEE的風險增加。

根據患者特徵調整所有NOAC的劑量（肌酐清除率，體重，伴隨藥物相互作用）是推薦的一部分，但通過檢測血漿藥物濃度或抗凝作用的問題仍然是開放的。來自隨機評估長期抗凝治療(RE-LY)研究和新一代Xa因子抑制劑在房顫患者中的抗凝作用-心肌梗死溶栓試驗48（ENGAGE AF-TIMI 48）研究的患者資料報導已經開始闡明這個問題。

RE-LY研究比較了達比加群和華法林在預防NVAF患者卒中/SEE中的作用。隨機化1個月後在患者亞組中檢測達比加群的血漿水平。個體間藥物濃度的可變性很大；劑量為150mg BID，其谷濃度範圍39.8~215 ng/ml（第10~90百分位）。與高濃度相關的患者特徵包括肌酐清除率降低（<80ml/min），年齡≥75歲，女性，體重<50 kg，卒中和出血高風險評分（CHADS2，CHA2DS2-VASC，HAS-BLED）。發生大出血事件的受試者（n=323），谷濃度中位數為116 ng/ml（第10~90百分位; 46.7~269 ng/ml）；而未發生出血的受試者（n=5899）為75.3 ng/ml（（第10~90百分位; 30.7~175 ng/ml）。發生缺血性卒中或SEE的受試者與未發生事件者相比平均血藥濃度無差異（80.6 vs.78.3 ng/ml）。作者採用Logistic回歸分析創建以下大出血和缺血性卒中/SEE的風險預測模型：

圖1 大出血和缺血性卒中/SEE的概率與達比加群的水平[J Am Coll Cardiol 2014 Feb 4;63(4):321-8] 

達比加群的血漿水平較高時大出血風險增高，特別是≥75歲的患者，提示通過調整達比加群的劑量可避免事件發生，但實現這一目標的最佳策略是不確定的。卒中/SEE與藥物濃度的平緩曲線表明達比加群用於預防栓塞事件有很寬的治療窗。

ENGAGE AF-TIMI 48研究比較了依度沙班和華法林用於預防NVAF患者的卒中/SEE；存在增加藥物暴露風險的患者（肌酸酐清除率降低，低體重，同時應用P-糖蛋白抑制劑）減少依度沙班用量。在依度沙班所有劑量的檢測中均可觀察到藥物谷濃度的個體差異顯著（例如，60mg/d的平均谷濃度為48.5ng/ml，標準偏差45.8），依度沙班水平與抗Xa活性高度相關（r = 0.92~0.97）。較高的血藥濃度與大出血風險增加和卒中/SEE風險降低相關，沒有影響ICH率，即使在較高的血藥濃度下也保持低ICH率。

儘管高濃度依度沙班和大出血存在關聯性，作者警告不要使用血漿藥物濃度或抗FXa活性來調整治療劑量。低劑量（30mg/d）患者的依度沙班濃度和抗FXa活性較低，但與未降低劑量者相比顯著增加了出血率、卒中/SEE率和死亡率。這種結果不能完全歸因於藥物作用的差異，並且可能反映這些患者的基線風險存在差異。全劑量和小劑量依度沙班均被證明有效性和安全性優於華法林，因此他們得出結論，僅根據患者特徵而不是通過檢測血藥濃度或凝血試驗調整治療，這才是依度沙班治療的最佳策略。其他NOAC的類似數據尚未公布。

雖然根據患者特徵常規給藥優於實驗室檢測指導給藥，但在某些情況下，定量檢測NOAC的效果對於臨床醫師和患者是有幫助的。用液相色譜串聯質譜法直接測量NOAC血藥濃度僅可用於參考實驗室，不是大規模監測治療的實用方法。標準凝血試驗（PT/INR，APTT，TT和抗Xa活性）可因NOAC而改變，可理解為現在臨床醫生可採用凝血試驗，直到檢測NOAC更可靠的方法出現。

通過標準化驗定量測定NOAC的活性是困難的，因為即使是單一的測定法，如PT/INR，對一種NOAC的反應很大程度取決於所用的試劑和分析儀。此外，與VKAs不同，其檢測結果明顯受到距抽血時間最近一次服用NOAC劑量的影響，而相比之下，PT/INR則反映最近多劑量的累積效應。Cuker等發表了實驗室測量達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班效果的系統評價，表1是改編自他們的分析和其他的藥代動力學研究：

 

表1 NOAC對各種標準凝血試驗的影響 

改編於[J Am Coll Cardiol 2014 Sep 16;64(11):1128-39]和[J Thromb Thrombolysis 2015 Apr;39(3):288-94]

圖2 口服Xa抑制劑凝血試驗的靈敏度和線性度（水平條形圖代表近似的檢測能力範圍，垂直陰影線對應線性範圍。APTT活化部分凝血活酶時間; ECA蝰蛇毒顯色法; ECT蝰蛇毒凝血時間; PT凝血酶原時間; TT凝血酶時間）[J Am Coll Cardiol 2014 Sep 16;64(11):1128-39] 

評估達比加群效果的最佳方法是稀釋法TT和蝰蛇毒為基礎的檢測方法，但這些檢測方法並不普及，並且實驗室缺乏標準化；APTT或TT正常可排除達比加群極端藥物水平。Xa因子抑制劑中，利伐沙班和阿哌沙班需要以藥物本身校準抗Xa活性檢測。正常的PT/INR可排除極端利伐沙班水平，但阿哌沙班不可以。以肝素或依度沙班校準抗FXa活性檢測可以可靠地評估依度沙班。因此，當懷疑藥物過量或劑量不足時，可以使用該標準凝血試驗，但它們量化藥效的能力是有限的。

總之，當最佳劑量方案和監測策略還未明確的時候，以下幾點可能有助於在臨床實踐中安全且有效地使用NOAC：

•使用NOAC無需常規監測抗凝作用對於許多NVAF 和VTE的患者可能是安全和有效的，但在某些情況下，如治療失敗、出血、腎或肝功能衰竭和圍手術期，需要可靠地檢測NOAC的藥效。

•目前建議根據患者的特徵調整NOAC劑量，而不是檢測藥效，近期來自達比加群和依度沙班的大型試驗資料支持這一策略;然而，對於其他NOAC缺乏類似的數據。

•抗凝的標準檢測通常不足以測量NOAC的藥效，除非是在藥物濃度極高或極低的情況下，以及在應用Xa因子抑制劑的情況下。此外，NOAC藥物水平的臨床意義是不確定的，值得進一步研究。

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