根據中國口服抗栓藥物治療現狀和存在的問題，中國人群華法林和氯吡格雷基因多態性特點，以及亞洲尤其中國人群基因多態性在指導臨床抗栓藥物選擇中循證醫學的證據，中國心胸血管麻醉學會精準醫療分會臨床專家與心血管藥學分會藥理學專家發表了《基因多態性與抗栓藥物臨床應用專家建議》。現將要點整理如下。
我國抗栓治療的用藥現狀
1.抗凝藥物
雖然有人建議應用受藥物基因多態性影響較少的新型抗凝藥物（如凝血Ⅹ因子和Ⅱ因子抑制劑）代替華法林進行心房顫動和靜脈血栓栓塞性疾病的抗凝治療，但是由於上述藥物價格昂貴且中國臨床醫師經驗不足，華法林在靜脈血栓栓塞性疾病的一級和二級預防中仍是最常被使用的長期口服抗凝藥物，華法林也是瓣膜病和人工瓣膜術後唯一可用的抗凝藥物。然而，在中國，華法林在心房顫動栓塞二級預防中的應用不超過10%。
2.P2Y12抑制劑
雙聯抗血小板藥物治療——阿司匹林聯合P2Y12受體抑制劑是急性冠脈症候群（ACS）及經皮冠脈介入（PCI）患者治療的基石。目前有３種口服P2Y12受體抑制劑，國內外指南推薦替格瑞洛（優選）或氯吡格雷可用於所有ACS患者，普拉格雷可用於接受PCI的ACS患者。
2016年中國PCI治療指南建議：所有無禁忌證、缺血中-高危風險的非ST段抬高（NSTE）-ACS患者、需早期行PCI治療的NSTE -ACS患者和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者首選不受CYP2C19基因變異影響的替格瑞洛。
2015歐洲心臟病學會 （ESC）血栓工作組制訂的《老年人抗栓治療專家意見書》指出：在缺血與出血風險的平衡中要整合年齡因素，與氯吡格雷相比，替格瑞洛和普拉格雷的抗血小板作用更加迅速、有效，且具有可預測性。
但後兩種藥物對應的出血風險也有增加，對合併症多的老年人、透析、慢阻肺、哮喘、心動過緩、高尿酸血症、TIA或缺血性卒中患者，或需與華法林，或溶栓藥物聯用時，氯吡格雷具有優勢。臨床醫師關注基因分型是否對P2Y12受體抑制劑的選擇有益。
中國人群抗栓藥物基因多態性特點
在臨床實踐中，可通過單核苷酸多態性（SNP）差異檢測結果來制訂適合每個個體的治療方案，目前抗栓藥物基因多態性證據最多的是華法林和氯吡格雷。
1.華法林
根據華法林作用途徑和作用機制，可將影響華法林穩定劑量的相關基因分為三類：一類是影響華法林藥代動力學的基因，包括CYP2C9、CYP3A4、CYP2C18、CYP2C19、POR等；一類是影響華法林藥效動力學的基因，包括VKORC1、CYP4F2、GGCX、CALU、PORC、EPHX1、Factor2，7等；一類是影響轉運及外排的基因，主要包括APOE4、ORM1/ORM2/ABCB1。目前國內外公認影響華法林抗凝療效最重要的基因多態性是細胞色素P4502C9（更強效的S型華法林的代謝酶）和複合維生素K環氧還原酶１（VKORC1，華法林的作用靶點）。
CYP2C9基因具有高度遺傳多態性，存在野生型CYP2C9*1（東方亞洲人群該等位基因分布頻率為96.57%）和突變型CYP2C9*2～*60，華法林相關代謝研究多集中在CYP2C9*２（430C＞T，rs1799853）和 CYP2C9*3（1075＞C，rs1057910），這種基因突變可使編碼的代謝酶活性明顯降低，致使華法林的代謝及消除減少而出血風險增加。
近年來，我國學者陸續發現了20餘種國際P450命名委員會確認為新的等位基因：CYP2C9基因突變位點*36～*60。體外代謝研究顯示*36、*43、*46和*52這４種基因型可引起CYP2C9代謝活性顯著下降。
華法林通過作用於VKORC1，阻礙維生素Ｋ由氧化型轉化為有活性的氫醌型，阻斷維生素Ｋ依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化而發揮抗凝作用。VKORC1主要由VKORC1基因編碼，該基因多態性是影響個體以及民族之間劑量差異的一個重要因素。
中國的資料表明，華法林應用劑量、血藥濃度與VKORC1-1639G＞A和CYP2C9 1061A＞C有關，VKORC1-1639AA基因型佔絕大多數（約90%），是中國漢族人群華法林劑量普遍較低的重要原因。CPIC指出VKORC11-1639G＞A或1173C＞T和CYP2C9基因多態性可解釋50%華法林的個體劑量差異，因此CPIC建議測定這兩個基因來指導臨床用藥 （ⅠＡ）。中國一項薈萃分析表明：CYP2C9、CYP4CF2、VKORC1-1173和VKORC1-1639基因多態性與中國漢族人華法林的維持劑量相關。2017年CPIC也更新建議根據 CYP2C9、VKORC1、CYP4CF2和rs12777823（非非洲種族人群不用檢測）基因型指導華法林的劑量。
２.氯吡格雷
氯吡格雷抵抗與多種因素有關，如遺傳因素、藥物之間的相互作用、基礎血小板反應性，以及疾病的狀態等，而遺傳因素起著不可忽視的作用。氯吡格雷是一種前體藥，本身無活性，必須通過CYP2C19為主的一系列肝藥酶代謝，才能轉化為具有藥效活性，發揮抗血小板聚集的作用。而CYP2C19代謝活性在不同種族差異性很大，一項薈萃分析提示：PCI術後服用氯吡格雷且攜帶CYP2C19基因變異的亞洲患者比西方人群有更大的不良心血管事件風險，這種現象可能與亞洲人CYP2C19基因變異比例偏高相關。在中國人群CYP2C19基因分布：50%為快代謝，40%-45%為中間代謝，14％為弱代謝型，而弱代謝型或功能缺失型等位基因攜帶患者服用氯吡格雷後依然處於缺血事件以及死亡的高風險。
PHarmGKB資料庫、FDA、HCSC、歐洲藥物管理局（EMA）、日本藥物與醫療器械管理局、CPIC和荷蘭皇家藥師協會藥物基因組學工作組指出，根據氯吡格雷相關基因的證據級別，認為影響氯吡格雷療效的主要相關基因為 CYP2C19、PON1、ABCB1等，CYP2C19代謝型對氯吡格雷療效或不良反應影響推薦的證據級別為ⅠＡ級；ABCB1基因（rs1045642）、PON1基因 （rs662）等其他基因多態性對氯吡格雷療效或不良反應的影響推薦證據級別為３級，而且可能還要與CYP2C19基因多態性共存時才加重氯吡格雷代謝不良的程度，影響其對血小板的抑制作用。
基因多態性指導下個體化抗栓藥物治療的循證醫學證據
1.華法林/抗凝藥物
《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》建議，根據VKORC1和CYP2C9聯合基因型選擇華法林初始用藥劑量（mg，表１），
表１ 根據VKORC1和CYP2C9聯合基因型建議的華法林初始用藥劑量（mg）
發表在《柳葉刀》的ENGAGE、AF-TIMI48研究結果提示，根據CYP2C9和VKORC1基因變異定義的華法林敏感和高敏患者，應用新型抗凝劑有更大的早期安全性。國內研究提示SAMe-TT2R2評分可評估臨床因素並預測INR控制的好壞。SAMe-TT2R2評分高的患者可考慮使用新型口服抗凝藥。
表2 SAMe-TT2R2評分
除此之外，研究結果提示對華法林敏感 （攜帶VKORC1-1639AA基因型）且INR波動大，HAS-BLED評分≥３分，又無條件服用新型抗凝藥的高齡、合併症多、用藥複雜、肝腎功能障礙、認識不足及過分擔心出血併發症的患者，可考慮阿司匹林聯合補氣活血的中成藥腦心通或通心絡作為預防缺血性卒中的替代治療，當然，這種中西醫聯合治療尚有待於更多循證醫學證據來驗證。
2.氯吡格雷/P2Y12抑制劑：循證醫學的證據表
表3 ACS/PCI患者用氯吡格雷前推薦根據CYP2C19狀態選擇抗血小板治療（選自2013年CPIC指南）
抗栓用藥的綜合評估建議
1.根據華法林基因多態性的建議
圖１ 華法林基因多態性的建議
2. 根據氯吡格雷基因多態性的建議
CYP2C19基因型檢測對臨床用藥的指導意義，主要對缺血高風險/出血高風險患者選用P2Y12抑制劑有參考價值。綜合CPIC指南建議和我國現有藥物的情況，我們的建議如表4。
表4 基於CYP2C19基因型選用P2Y12抑制劑的參考建議
資料來源：中國心胸血管麻醉學會精準醫療分會與心血管藥學分會專家組. 基因多態性與抗栓藥物臨床應用專家建議. 福建醫藥雜誌. 2017; 12(39) Sup.1 :9-19.