軍醫科普:藥物相關基因檢測的分類及適合人群

張捷，常李榮，解放軍306醫院，藥學部

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一、藥物相關基因檢測的適合人群。通常需要長期甚至終身接受某種藥物治療的患者(如心血管藥物、精神病藥物、消化道藥物、抗病毒藥物)；有過嚴重藥物不良反應史或家族成員中有過藥物不良反應的人；同時接受多種藥物治療的患者；經常接觸有毒物質的患者；使用某種藥物效果一直不理想，病情控制不穩定的患者；某些特殊人群：兒童和老年人等適合作藥物相關基因檢測。

二、基因檢測的分類。目前，在我國一些醫院和科研機構主要可以進行以下基因檢測：

1、CYP2C19基因檢測。CYP2C19是CYP450酶第二亞家族中的重要成員，是人體重要的藥物代謝酶，在肝臟中有很多表達。CYP2C19基因座位於染色體區10q24.2上，都由9個外顯子構成。CYP2C19具有很多SNP位點，最常見的是CYP2C19*2和CYP2C19*3。根據不同個體基因型，可分為快代謝型、中等代謝型和慢代謝型。CYP2C19涉及到的代謝藥物主要有：氯吡格雷、奧美拉唑、伏立康唑、丙戊酸等。

2、CYP2C9和VKORC1基因檢測。華法林為香豆素類抗凝劑的一種，在體內有對抗維生素K的作用。可以抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝臟的合成。對血液中已有的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ並無抵抗作用。因此，不能作為體外抗凝藥使用，體內抗凝也須有活性的凝血因子消耗後才能有效，起效後作用和維持時間亦較長。主要用於防治血栓栓塞性疾病。華法林臨床使用治療窗窄，個體差異大，容易導致出血不良反應。2007年8月，美國FDA批准更新抗凝藥物華法林的產品說明書，要求在警示信息中標明CYP2C9和VKORC1遺傳差異可能影響其對該藥物的反應。長期抗凝治療患者，通過檢測華法林代謝有關的CYP2C9和VKORC1基因型，考慮患者遺傳因素的基礎上確定起始給藥劑量，可使患者INR水平更快達標，極大提高了使用華法林患者的療效和安全性。在肝臟的微粒體中，CYP2C9能代謝超過100種治療性藥物。除了華法林以外，還有治療驚厥和癲癇的苯妥英（Phenytoin），以及常規處方藥如醋硝香豆素、甲苯磺丁脲、格列吡嗪氯沙坦和一些非甾體類抗炎藥。因此，可以通過CYP2C9檢測對這些藥物的提供個體化治療方案。

3、ALDH2基因檢測。酒精代謝能力評估：ALDH2（乙醛脫氫酶2），它是乙醛（酒精的代謝產物）在體內分解的關鍵酶。ALDH2的基因型直接影響了乙醛在體內的清除率。對ALDH2基因正常的人，能及時將酒精分解為水和二氧化碳，這些人可適度飲酒；ALDH2基因異常人，不能快速完成酒精代謝過程，導致乙醛在體內堆積，對人的肝、腎、心造成傷害。因此這些人如果飲酒不當，對身體會造成嚴重損害。硝酸酯酶活性: 硝酸甘油由ALDH2代謝轉化為一氧化氮發揮擴冠脈作用，用於急性心絞痛發作。如慢代謝患者，可導致藥物無效意外死亡。對ALDH2的基因檢測可指導臨床正確使用硝酸甘油，避免藥物無效導致的意外死亡。

4、MTHFR基因檢測。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）可以催化5,10-二甲基四氫葉酸向5甲基四氫葉酸的轉化，該酶的C 677T遺傳多態會影響到酶活性，從而導致一系列的反應。MTHFR是葉酸代謝系統中的關鍵酶，其基因多態性可導致葉酸代謝關鍵酶活性降低，引起葉酸代謝障礙，從而引發多種疾病，其中以高同型半胱氨酸血症引起的腦卒中以及新生兒缺陷最為嚴重。MTHFR基因多態性與氨甲喋呤藥物的毒副作用存在相關性。氨甲喋呤是很多腫瘤(急性細胞性白血病)和風溼病的一線用藥，研究結果表明677位TT純合子對氨甲喋呤治療的毒性反應比677C的基因型嚴重得多。此外，MTHFR的多態性也影響到5-氟尿嘧啶(5-Fu)對胃腸道腫瘤的化療效果，677位TT基因型攜帶者化療有效率顯著高於TC和CC基因型攜帶者。檢測MTHFR基因C677T位點多態性可作為化療療效和毒副作用的良好預測指標。

5、GPIⅡa PlA2、PEAR1、PTGS1基因檢測。阿司匹林作為一種有效的抗血小板聚集藥物廣泛應用於心腦血管疾病的防治。臨床發現部分患者儘管長期低劑量服用阿司匹林仍不能有效抑制血小板的活性，即阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR），其發生率約50%~60%且存在明顯種族差異性。血小板整聯糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPIⅡb/Ⅲa）在血管損傷部位血小板聚集和急性血栓形成中起重要作用。研究表明，基因多態性在阿司匹林抵抗中起著重要作用，主要集中在GPIⅡa P1A1/A2、PAI-1 4G/5G和PEAR1基因多態性。GPIⅡa P1A2是阿司匹林抵抗主要基因，該基因突變使得GPIⅡb/Ⅲa受體結構發生改變，使血小板之間發生交叉連接，導致血小板聚集。糖蛋白Ⅱb-Ⅲa 的基因多態性被認為是與血小板高凝狀態和心肌梗塞危險增加相關的潛在遺傳因素。研究發現，發生阿司匹林抵抗患者攜帶P1A2等位基因的頻率明顯高於阿司匹林敏感患者，且P1A2/A2純合突變型患者服用阿司匹林後療效均不良。攜帶突變型P1A2等位基因患者行支架術後，其亞急性血栓事件發生率是P1A1純合野生型患者的5倍，需要更高劑量的阿司匹林才能達到抗凝效果。PAI-1是血漿中組織纖溶酶原激活物的主要抑制劑，PAI-1基因研究較多是PAI-1 4G/5G插入或缺失多態性。4G等位基因與PAI-1血漿水平升高有關，導致血小板聚集趨勢增加，導致心肌梗死和冠心病發生風險增加，攜帶4G等位基因的患者比5G心肌梗死風險高5倍，需要更高劑量的阿司匹林。PEAR1 GG等位基因對阿司匹林應答好，AA或AG基因型患者支架植入術後服用阿司匹林（或結合氯吡格雷），其心肌梗死和死亡率高。

6、OPRM1基因檢測。與阿片類藥物的鎮痛、耐受和依賴等效應有關的OPRM1基因存在900多個單核苷酸多態性和4個連鎖不平衡，其中攜帶有G118等位基因的患者阿片類藥物的鎮痛作用明顯下降，因此該類患者就需要更大劑量的嗎啡來達到鎮痛效果。檢測OPRM1基因多態性可作為阿片類藥物（如嗎啡、芬太尼、曲馬多、氨酚羥考酮、度冷丁）個體化劑量給藥的預測指標。