Nature:科學家首次解析出大腦門冬氨酸受體精細化結構

圖片來源：medicalxpress.com

2016年5月4日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，刊登在國際雜誌Nature上的一項研究論文中，來自冷泉港實驗室和珍妮莉婭法姆研究學院的研究人員通過研究對一種重要類型的大腦細胞受體的激活進行了記錄，該受體的功能障礙會引發一系列神經學疾病，比如阿爾茲海默氏症、帕金森疾病、抑鬱症等。這種受體名為N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體，文章中研究者揭示了NMDA受體激活的機制，對於設計新型治療性藥物或提供新的思路。

NMDA受體可以嵌入到大腦許多神經細胞的膜中，而且也會參與維持基本大腦功能的細胞間的信號轉導，比如學習和記憶力的形成；從結構上來講，NMDA受體由多個蛋白結構域組成，這些結構域組成一種類似熱氣球樣的結構，而底下則是由N端結構域（ATD）組成。

NMDA受體的激活需要結合配體結合域（LBD）特殊位點上的神經遞質。

為了研究NMDA受體激活的動力學改變情況，研究人員利用了兩種分子成像技術：X射線晶體學技術和單粒電子冷凍顯微鏡技術，來觀察在三種特殊的形態下NMDA受體的結構，三種形態包括激活狀態、非激活狀態及抑制狀態。每一種結構形態都是通過結合不同的分子來完成的，比如激活狀態需要結合神經遞質甘氨酸和穀氨酸鹽，而結合化合物艾芬地爾則會導致抑制狀態的發生。

在三種不同的功能性狀態下揭示NMDA受體的晶體學結構都可以幫助闡明其組分的運動方式，研究者Furukawa說道，研究激活和非激活狀態下NMDA受體的組分運動機制可以幫助科學家們繪製出多種計算機模擬方式，進而來預測多種藥物分子的結構影響NMDA受體運動的機制，我們希望本文研究可以幫助藥理學家更好地設計出副作用較低的高效藥物。（生物谷Bioon.com）

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Activation of NMDA receptors and the mechanism of inhibition by ifenprodil

Nami Tajima, Erkan Karakas, Timothy Grant, Noriko Simorowski, Ruben Diaz-Avalos, Nikolaus Grigorieff & Hiro Furukawa

The physiology of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors is fundamental to brain development and function. NMDA receptors are ionotropic glutamate receptors that function as heterotetramers composed mainly of GluN1 and GluN2 subunits. Activation of NMDA receptors requires binding of neurotransmitter agonists to a ligand-binding domain (LBD) and structural rearrangement of an amino-terminal domain (ATD). Recent crystal structures of GluN1–GluN2B NMDA receptors bound to agonists and an allosteric inhibitor, ifenprodil, represent the allosterically inhibited state. However, how the ATD and LBD move to activate the NMDA receptor ion channel remains unclear. Here we applied X-ray crystallography, single-particle electron cryomicroscopy and electrophysiology to rat NMDA receptors to show that, in the absence of ifenprodil, the bi-lobed structure of GluN2 ATD adopts an open conformation accompanied by rearrangement of the GluN1–GluN2 ATD heterodimeric interface, altering subunit orientation in the ATD and LBD and forming an active receptor conformation that gates the ion channel.