Sci Adv丨首次報導可誘導胚胎休眠的天然誘導劑

2020-09-10 BioArt

責編 | 酶美


受精卵經多次卵裂到囊胚階段後，必須植入子宮才能夠進一步在母體內發育成一個新的生命體。胚胎休眠或胚胎延遲著床（embryo diapause or delayed implantation）是指在某些物種或某些情況下，進入子宮的胚胎並不立刻啟動胚胎著床，而是以一種休眠的狀態保存在母體子宮內；直到母體接收特定的激活機制激活休眠胚胎而引發胚胎著床並進一步發育。目前已知有100多種哺乳動物都存在胚胎休眠的現象。胚胎休眠對野生動物的生存具有重要意義，為其最大限度繁衍後代提供了保障。


不同物種其胚胎休眠啟動和終止的機理各不相同，目前研究得比較清楚的是關於大鼠和小鼠等齧齒動物的胚胎休眠機制，其胚胎休眠和激活是受到下丘腦-垂體-性腺軸的嚴格調控，通過人工方法，誘導其胚胎休眠的模型，已成為研究胚胎植入過程中胚胎和母體相互作用機制的一個有力工具。已有報導Myc或mTOR的缺失可以體外誘導胚胎休眠，但在休眠過程中母體和胚胎相互作用的機制研究尚不足。


9月9日，香港大學李嘉誠醫學院的劉為敏和楊樹標等合作研究在 Science Advances 發表題為「Let-7 derived from endometrial extracellular vesicles is an important inducer of embryonic diapause in mice」的研究，首次報導了可以誘導胚胎休眠的天然誘導劑，即子宮內膜細胞來源的細胞外囊泡中的let-7在誘導胚胎休眠過程中起著重要作用，有助於人們進一步了解胚胎植入過程中胚胎和母體的相互作用，並為解決人類不孕不育問題提供了新方向。



首先研究人員發現，通過電轉方法在D4的小鼠胚胎中過表達let-7a可以體外誘導胚胎休眠，具體表現為在D7胚胎呈現較好的形態，其代謝水平及相關基因的表達與正常休眠胚胎相似。隨後，研究人員發現，將let-7a誘導的休眠胚胎在D7移入假孕的小鼠子宮內，有新生小鼠產生，而對照組無新生小鼠。由於電轉方法只能暫時提高let-7a的水平，研究人員採用let-7g的轉基因小鼠胚胎，通過dox誘導，持續高表達let-7g，發現dox誘導的小鼠胚胎體外存活時間更長，並且將誘導的胚胎在D9移入假孕的小鼠子宮內，仍有新生小鼠產生，以上表明let-7a或let-7g誘導的胚胎休眠是可逆的。轉錄組學分析發現，let-7誘導的休眠胚胎與正常休眠胚胎存在較大的相似性。


那麼在小鼠體內，休眠胚胎中let-7的表達情況以及來源是怎樣的呢？科研人員在小鼠的子宮腔液（uterine fluid, ULF）中提取了細胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）檢測了其中let-7a的表達，發現在休眠小鼠的ULF-EVs中，let-7a的表達較休眠前後顯著提高，而且還發現小鼠子宮內膜上皮細胞分泌的let-7g，可以通過ULF-EVs被胚胎吸收並內化，繼而影響了胚胎的體外存活時間，細胞的增殖以及c-Myc的表達，這些結果表明子宮內膜上皮細胞可以通過分泌富含let-7的EVs影響胚胎的狀態和行為。隨後科研人員進一步探究了let-7誘導胚胎休眠的分子機制，發現let-7 可以通過調控c-Myc/Odc1以及mTOR信號通路誘導胚胎的休眠。

富含let-7的EVs對人胚胎的發育有什麼影響呢？科研人員首先採用了BAP-EB模型（與人胚胎在形態大小上相當）發現富含let-7的EVs可以顯著抑制分化基因的表達並降低 BAP-EB spheroids的體外吸附率（模擬胚胎著床率）。隨後富含let-7的EVs與人胚胎共培養，發現富含let-7的EVs可以使人胚胎在D8依然保持一個較好的形態，說明let-7在體外有利於胚胎的存活。


該研究首次揭示了誘導胚胎休眠的天然誘導劑，即子宮內膜上皮細胞來源的let-7在體內誘導胚胎休眠中起著重要作用。並對其分子機製做了探究，發現let-7可以同時作用於兩條已知的可以誘導胚胎休眠的信號通路，即Myc和mTOR信號通路。同時還發現富含let-7的EVs有利於人胚胎的體外存活，這為解決臨床不育問題提供了新思路。


原文連結：

https://advances.sciencemag.org/content/6/37/eaaz7070

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