新冠病毒會傷腦子？科學家在研究是否會導致永久的認知衰退

以下文章來源於Nature自然科研 ，作者Nature自然科研。

譫妄在新冠肺炎患者中很常見。研究人員正在檢測這種突然出現的意識紊亂是否會造成永久性的認知衰退。

撰文 | Carrie Arnold

Sondra Crosby是波士頓醫療中心的一名內科醫生，她參與治療了當地第一批新冠肺炎患者。因此，當她在4月感到身體不適時，她並不奇怪自己也「中招」了。剛開始，她的症狀有點像重感冒，但第二天，她病得下不了床：難以進食，只能讓她丈夫給她送運動飲料和退燒藥。後來，她連時間的概念也沒有了。

一連五天，Crosby進入了一種意識不清的狀態，最簡單的事情也想不起來，比如如何開手機或是住在哪裡。她開始產生幻覺，看到牆壁上有蜥蜴，還能聞到令人反胃的爬蟲氣味。直到後來，Crosby才意識到她出現了譫妄——這個正式的醫學術語特指她經歷的這種急性的、嚴重喪失定向力的症狀。

「一直到我逐漸脫離這種狀態後，我才開始意識到發生了什麼，」她說，「我當時沒有腦力去思考其實這不只是生病脫水那麼簡單。」

插圖：Fatinha Ramos

救治新冠肺炎感染者的醫生報告了大量的譫妄病例，而且主要集中在老年人身上。2020年4月在法國斯特拉斯堡開展的一項研究發現，65%的新冠肺炎重症患者發生過急性精神紊亂，這也是譫妄的一個症狀[1]。11月在美國胸科醫生學會年會上，範德堡大學醫療中心科學家發布的數據顯示，他們追蹤了全球2000名進入重症監護室（ICU）的新冠肺炎患者，55%的人都出現了譫妄。這個數字超過了醫生的預期：根據2015年的一項薈萃分析[2]，一般來說，約有三分之一的危重症患者會出現譫妄。（見「譫妄有多常見？」）

來源：參考文獻[2]

譫妄在新冠肺炎中很常見，一些研究人員建議將其納入診斷標準中。這次疫情引起了醫生對這種症狀的興趣，馬庫斯衰老研究所和哈佛大學醫學院的老年病學家Sharon Inouye說。Inouye研究譫妄已經有三十多年了。

臨床醫師在病房裡要面對病人突然出現的意識不清和焦慮不安，Inouye和其他研究人員則開始擔心未來。過去十年的長期研究顯示，一次譫妄發作會增加幾年後罹患失智症的風險[3]，並加速已患失智症患者的認知衰退[4]。反之亦然：失智症患者也更容易出現譫妄[3]。有一組簡單步驟可以將譫妄發生率降低40%，比如確保患者身邊有一位家庭成員陪著，幫助其獲得方向感，不過，醫生很難在新冠肺炎病房裡按照這些建議操作。

譫妄和失智之間的關係很難釐清：研究人員需要對病人進行數年的隨訪，才能取得結果。新冠疫情導致譫妄病例激增，引起了人們的重視，並讓研究人員有了難能可貴的機會來隨訪病人，從而確定譫妄是否能夠影響以及如何影響長期認知。研究人員已經啟動了多項研究來追蹤新冠肺炎對神經認知的長期影響，包括失智；Inouye和其他人希望這些工作能儘快搞清楚兩種疾病的關係。

如果這次疫情真的有什麼烏雲的金邊，Inouye說，那就是它增加了學界對譫妄如何導致失智以及失智如何導致譫妄的關注。此外，佛羅裡達大學的神經心理學家Catherine Price說，新冠肺炎的傳播還「讓我們注意到了譫妄與失智之間的模糊界限，尤其是對我們當中的老年人群來說」。

被忽視的疾病

Inouye對譫妄的興趣源於她在1985年的第一份工作，當時她是康乃狄克州退伍軍人管理局醫院的一名內科醫生。上任的第一個月裡，她治療了40多位身患各種疾病的患者。其中6人在住院期間出現了譫妄，而且都沒有恢復到之前的身體和精神狀態。對Inouye來說，病人的譫妄和他們較差的預後之間顯然有著某種聯繫。但是，當她向老闆坦言她的疑慮時，對方只是聳聳肩。Inouye說，他們的態度就好像譫妄沒什麼大不了的。

「老年人在住院後出現了精神錯亂，為什麼是可接受的？」Inouye問道。為了回答這個問題，她說，「我的整個職業生涯都像在打一場硬仗。」

親人的探視能給譫妄患者帶來慰籍。譫妄是新冠肺炎的一個常見症狀，但許多醫院都設定了禁止探視的嚴格政策。來源：Morteza Nikoubazl/NurPhoto/Getty。

很快，她開始了一個為期兩年的研究項目，對這種疾病展開了深入研究。她的研究表明，譫妄會在多個應激源一起出現時發生。慢性病或認知障礙等基礎疾病會與手術、麻醉或嚴重感染等誘發因素相結合，令患者突然意識紊亂、迷失方向、無法集中注意力——尤其多見於老年人群[5]。

「大腦無法處理應激狀況時很容易出現譫妄。」義大利Golgi Cenci基金會神經學家Tino Emanuele Poloni解釋道。研究人員認為，炎症和神經遞質失衡是潛在的生物學原因，這裡的神經遞質是指多巴胺和乙醯膽鹼一類的化學信使。

Inouye多年來的臨床經驗告訴她，無論是什麼在誘發譫妄，出現症狀的患者有70%左右都能完全康復。而那30%沒有康復的人，一次發作預示著之後數月的情況惡化——輕則嚴重認知障礙，重則失智。

有一些更加正式的研究在不同程度上支持這種聯繫。Inouye調查了560名70歲或以上曾動過手術的老年人，發現患有譫妄的老年人在術後36個小時內的認知衰退是沒有譫妄的老年人的3倍[6]。2020年的一項對23項研究的薈萃分析顯示，住院期間出現譫妄與失智機率提高為原來的2.3倍有關[7]。巴西一個研究團隊的研究[8]顯示，平均年齡為78歲的309人中，32%在住院期間出現譫妄的人後來也患上了失智，相比之下，這個比例在沒有出現譫妄的組中只有16%（見「譫妄和認知衰退」）。

來源：參考文獻[8]

此外，範德堡大學心理學家James Jackson和同事[9]在2013年研究發現，譫妄持續的時間越長，之後出現認知障礙的風險也越大。Inouye、Jackson和其他研究人員在研究中發現，這種關係反過來也成立：即使控制了年齡變量，出現失智症狀也會增加譫妄的機率[3]。

引起混亂

譫妄和失智之間的強關聯是否只出現在那些註定要發生失智的患者身上，還是譫妄本身就會加重不易患失智的人的認知衰退，科學家在這方面尚未達成共識。他們也無法確切說明譫妄為什麼會誘導失智。如果研究人員能夠明確其中的關係，他們或許就能預防譫妄發展為失智。

「我們完全不了解譫妄的機制——真的不了解。藥物方面也無法成功控制譫妄的發生。」Price說。

關於譫妄如何誘導失智，科學家提出了三種假說。第一種想法認為有毒的細胞垃圾在腦內累積，可能導致短期的譫妄，並引發長期損害。機體通常會通過血液和類淋巴系統（充滿腦脊液的管道網絡）來清除這些分子垃圾。急性譫妄發作導致的血管損傷可能會持續存在並誘發失智，或是出現了譫妄的大腦在未來更容易出現血管問題。

第二個懷疑對象是炎症。因感染、呼吸窘迫或心血管疾病住院的患者通常會出現炎症。手術和嚴重感染會導致細胞碎屑在腦內堆積，這會誘發更多炎症。這種短期、全員出動的反應能保護大腦，因為它能清除有害的碎屑，最終炎症消退。Inouye說，出現譫妄的人並不是這種情況。頑固的炎症會誘發急性譫妄發作，令神經元和相關細胞，比如星形膠質細胞和小神經膠質細胞發生損傷，最終導致認知障礙。

第三種假說也被稱為閾值假說。失智（即使是早期）患者的神經元之間連接減少，可能對包裹它們並幫助傳遞信號的絕緣層（也稱為白質）產生損害。這種丟失會剝奪幫助個體對抗炎症或感染的神經儲備，使他們面臨發展出譫妄和晚期失智的風險。

儘管譫妄的發生以及譫妄和失智之間的分子聯繫依然未知，但Inouye已經找到了一種降低院內譫妄發病率的辦法。她發明了一種名為「HELP」（醫院老年人生命項目）的簡單策略，主要提倡減少鎮定劑的使用——在機械通氣期間也是如此，同時注重營養和補水，並確保有家庭成員在旁邊幫助寬慰病人，保持他們的方向感。2015年的一項薈萃分析[10]顯示，這幾步策略能將譫妄發病率降低40%左右。美國各地的醫院已經開始實施這些簡單的措施，直到突如其來的新冠肺炎讓這一切變得不可能。

失智激增

當Crosby在波士頓的房間裡經歷著新冠病毒誘發的譫妄時，Poloni正在倫巴第救治出現譫妄的新冠肺炎患者——倫巴第是義大利的新冠病毒原爆點。Poloni的許多病人本身就有失智症，和許多醫生一樣，Poloni關注的也是發熱、咳嗽、呼吸困難這些常見的呼吸道感染症狀。但他的一些病人根本沒有這些症狀。用Poloni的話說，他們的表現反而是「木訥遲鈍、昏昏欲睡」，另一些人則焦躁不安——這些都是譫妄的症狀。這些症狀非常顯著，Poloni甚至認為譫妄應當被列入新冠病毒的診斷標準。Inouye也提出了相同的建議，她在11月發表的一項研究顯示，急診室接診的新冠肺炎老年患者中，28%的人出現了譫妄[11]。

看到出現譫妄的人數如此多，Inouye、Price和其他研究人員開始擔心疫情可能會讓今後幾十年的失智發病率激增，而老齡化人口本來就已經提升了這種概率（見「譫妄的成本」）。「感染過新冠肺炎的中青年是否會讓今後的失智發病率上升？」密西根大學神經心理學家Natalie Tronson問道，「隨著人口老齡化的加重，接下來的幾十年會發生什麼？」

來源：D. L. Leslie et al. J. Am. Geriatr. Soc. 59, S241–S243 (2011)

為了尋找答案，全球各地的研究所資助了一系列研究，探索新冠肺炎對認知的長期影響，其中一些將關注譫妄。美國一項正在進行的研究追蹤了新冠肺炎的住院患者，其中很多人都在住院期間出現了譫妄。這項研究將評估曾參與羥氯喹治療新冠病毒安全性和效力實驗的受試者的認知和精神功能。

另有一項國際研究計劃評估譫妄在重症監護室的新冠肺炎感染者中的發病率，並尋找能預測長期轉歸的因素。德國和英國另外開展的一項研究也將追蹤新冠肺炎感染者的神經認知轉歸，以此確定譫妄在幾個月後會對大腦功能產生什麼影響。範德堡大學領導的另一個項目正在尋找苯二氮平類等常用鎮定劑的替代物——已知這些鎮定劑會增加譫妄。這些研究人員正在測試一種名為右美託咪定的鎮定劑，看看它對新冠肺炎住院患者來說是不是一個更安全的選擇。

Inouye和Tronson希望對這些長期研究的資助，能夠讓這股對譫妄和失智關係的研究熱情持續下去，增進我們的認識。

「我認為，這可能會有點嚇人，也有點啟發——關於疾病如何影響失智風險，以及哪些其他生活方式和遺傳保護因素會影響這種風險，」Tronson說，「我們了解的速度已經很快了， 但還有很多黑箱沒有摸透。」

參考文獻：

1. Helms, J. et al. N. Engl. J. Med. 382, 2268–2270 (2020).

2. Salluh, J. I. F. et al. Br. Med. J. 350, h2538 (2015).

3. Fong, T. G. et al. Lancet Neurol. 14, 823–832 (2015).

4. Fong, T. G. et al. Neurology 72, 1570–1575 (2009).

5. Fong, T. G., Tulbaev, S. R. & Inouye, S. K. Nature Rev. Neurol. 5, 210–220 (2009).

6. Inouye, S. K. et al. Alzheimer’s Dementia 12, 766–775 (2016).

7. Goldberg, T. E. et al. JAMA Neurol. 77, 1373–1381 (2020).

8. Garcez, F. B. et al. Age Ageing 48, 845–851 (2019).

9. Pandharipande, P. P. et al. N. Engl. J. Med. 369, 1306–1316 (2013).

10. Hshieh, T. T. et al. JAMA Intern. Med. 175, 512–520 (2015).

11. Kennedy, M. et al. JAMA Netw. Open. 3, e2029540 (2020).

原文以Could COVID delirium bring on dementia?為標題發表在2020年12月2日的《自然》的新聞特寫版塊。