責編丨迦 漵
胰核糖核酸酶（pancreatic ribonuclease），顧名思義其主要功能是降解核酸RNA，對宿主的主動防禦具有重要作用【1】。實驗室常用的RNase是牛胰RNase A，人源中與之對應的是RNase 5 (又被稱為「血管生成素」angiogenin，ANG)【2】。儘管過去有少量報導表明血清中ANG的水平與胰腺癌的侵襲有關【3】，但是相關的分子機制長期以來並不清楚，特別是關於ANG的非酶活功能也沒有被報導過。
近日，來自美國德州大學MD安德森癌症中心（UT MDAndersonCancerCenter）洪明奇（Mien-Chie Hung）教授課題組在Cancer Cell雜誌發表了題為Angiogenin/Ribonuclease 5 Is an EGFR Ligand and a Serum Biomarker for Erlotinib Sensitivity in Pancreatic Cancer 的研究論文，發現血管生成素/胰核糖核酸酶可以與表皮生長因子受體（EGFR）結合，促進受體磷酸化，並透過胞飲作用進入細胞內傳遞訊息，進而導致致癌性轉化，揭示了核糖核酸酶酶活非依賴功能的另一嶄新面貌，同時也為將來臨床癌症病人在治療上提供了潛在可靠的血清生物標記而具有深遠的重要意義。
據文中正文顯示，研究人員原本為了探索細胞外是否存有任何RNA可調節細胞內的訊息傳導與致癌的生物功能，使用了研究領域廣為人知的牛類核糖核酸酶來進行初步研究，意外發現了牛類的核糖核酸酶可以激活多種人類癌細胞中的致癌訊息傳導途徑，但這個激活過程卻不需要核糖核酸酶的酶活性參與，揭示了核糖核酸酶蛋白質本身具有另一未知且嶄新的生物功能。為了探討牛類核糖核酸酶如何做到這一點，研究人員進行了一個無偏好性的磷酸化受體酪氨酸激酶抗體陣列，發現牛類核糖核酸酶可以促進表皮生長因子受體（RGFR）的磷酸化。
本文開頭部分已經提到，實驗室常用的RNase是牛胰RNase A，人源中與之對應的是被稱為「血管生成素」的核糖核酸酶5（RNase 5）。既然上述實驗表明牛胰RNase A能夠促進EGFR的磷酸化，那麼同樣地，研究人員也發現了人源的血管生成素(RNase 5)也可以直接與表皮生長因子受體結合，促進受體磷酸化，並透過胞飲作用進入細胞內傳遞訊息，進而導致致癌性轉化。
隨後，研究人員在患有胰腺癌的患者腫瘤和小鼠模型中，與非癌症個體相比，血液中的血管生成素均呈現高表達。將血管生成素在胰腺癌小鼠模型中過表達時，結果顯示腫瘤對於表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼治療變得敏感且明顯縮小。相反地，通過消除胰腺癌細胞和胰腺癌小鼠模型中的血管生成素，腫瘤對厄洛替尼治療變得相對不敏感。
最後，在一組胰腺癌患者中，血液中血管生成素的水平與厄洛替尼的療效呈正向關係，也就是說，高表現量的血管生成素對厄洛替尼的敏感度更高。因此，血管生成素有潛力作為血清生物標記，藉以預測胰腺癌患者對表皮生長因子受體抑制劑厄洛替尼的有效性。
表皮生長因子受體是受體酪氨酸激酶家族的成員之一，表皮生長因子受體抑制劑已廣泛用於各種癌症類型的有效標靶治療。腫瘤中特定的表皮生長因子受體突變（例如肺癌）可預測患者對這些抑制劑治療的反應。另一方面，在不攜帶頻繁表皮生長因子受體突變的其他癌症類型（例如胰腺癌）中，鑑定出用於表皮生長因子受體抑制劑治療的可靠生物標記物在臨床治療應用上是廣為需要卻懸而未決的難題。
這項研究首次表明血管生成素是一種新的表皮生長因子受體配體，這為可能對表皮生長因子受體抑制劑治療有反應的胰腺癌患者提供了可靠的血清生物標記。此外，在胰腺癌以外的其它癌症中，血管生成素是否同樣可以扮演決定表皮生長因子受體抑制劑有效性的血清生物標記，十分值得進一步研究以期能通過精準醫療的手段讓更多癌症患者受益。
總體而言，這項研究中揭示了核糖核酸酶的另一嶄新面貌，除了開啟了核糖核酸酶家族作為配體而調節特定細胞膜蛋白的基礎科學研究外，也為將來臨床癌症病人在治療上提供了潛在可靠的血清生物標記而具有更深遠的重要意義。
圖片來源於：http://wxms.jiangnan.edu.cn/info/1033/3092.htm
洪明奇教授簡介：洪明奇是臺灣高雄市人，現任美國德州大學安德森癌症中心分子基礎研究副院長，細胞腫瘤學系主任及教授，臺灣「中央研究院」院士。洪明奇教授在酪氨酸激酶生長因子受體如EGFR 和HER-2 與腫瘤發生發展的分子機制等研究領域做出了傑出的貢獻，目前已發表SCI論文四百多篇，總H-index高達105。1973年獲臺灣大學化學系學士學位，1977年獲臺大生化研究所碩士學位，1983年獲美國麻省BRANDIES大學分子生物學博士學位，1984-1986年在美國麻省理工學院做博士後，後在德州大學安德森癌症中心腫瘤生物學系歷任助教授（1986-1991）、副教授（1991-1994）、教授（1994年至今）。1996年起任德州大學安德森癌症中心乳癌基礎研究中心主任，2000年起任分子細胞腫瘤學系主任。2002年獲選臺灣「中央研究院」院士。
參考文獻：
1、Cho, S., Beintema, J.J., and Zhang, J. (2005). The ribonuclease A superfamily of mammals and birds: identifying new members and tracing evolutionary histories. Genomics 85, 208–220.
2、Gao, X., and Xu, Z. (2008). Mechanisms of action of angiogenin. Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai) 40, 619–624.
3、Shimoyama, S., Gansauge, F., Gansauge, S., Negri, G., Oohara, T., and Beger, H.G. (1996). Increased angiogenin expression in pancreatic cancer is related to cancer aggressiveness. Cancer Res. 56, 2703–2706.
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