化學家夢寐以求的五個化學反應

2021-01-21 高分子科技


許多藥物具有非常相似的結構，如果你去研究那些最常見的藥物，就會發現它們有一些共同點：都具有密集的官能團，有至少一個環狀結構和一些裸露的氨基或羥基，通常還有一個散落的氟原子。


造成這種共同之處的部分原因是，化學家只能利用已知的化學反應和那些可用的構建模塊來研發藥物。另外，他們還需要考慮生物學，因此所有的反應必須能夠耐受簡單氮原子，因為它們幾乎存在於每一種生物活性化合物中。使用不會因暴露在空氣中而著火的試劑進行反應也是一大優勢。


2014年的一項分析表明，在用於研發藥物的合成反應中，有兩種反應佔了一半以上：一個是醯胺合成，另一個是鈴木-宮浦反應。這兩種反應之所以在藥物化學中佔據如此高的比例，是因為它們是最穩健的反應。


從最簡單的化學反應，到諾獎級別的化學反應，每一個藥物化學家都有一張自己的願望清單，上面列舉的是一些他們希望存在的化學反應。我們下面要列出的5個反應，或許會出現在許多化學家的列表當中：


1. 氟化反應




氟化反應是指在具有許多官能團的分子中，將某一個特定的氫原子替換成一個氟原子。它的入選並不令人意外，超過20%的商業藥品都含有氟，能將碳氫鍵（C–H）轉化為碳氟鍵（C–F）可能會佔據許多化學家的願望清單榜首。


為什麼氟化反應如此受化學家的青睞呢？這是因為在一種分子上哪怕只添加一個氟原子，也會提高這種分子的代謝穩定性和親脂性。但難點在於，一旦某種分子的結構已經組裝完成，就很難直接用氟原子取代掉分子中的某個特定氫原子。


雖然讓分子氟化的方法有很多，但它們都需要添加另一個反應基團，然後將這個基團置換成氟。而藥物化學家真正想要的是一種能直接將氫原子置換成氟原子的有效方法。目前的一些直接的氟化反應經常會產生位置異構體或過氟化物，因而造成選擇性問題；再加上當只加入一個氟原子時幾乎不會改變一個分子的反應活性或物理性質，因此在反應後要去除多餘的反應物和副產物都不是一件容易的事情。


2. 雜原子烷基化



這一類反應想要做的是將一個烷基有選擇地附著在雜環化合物（吡唑、三唑、吡啶酮等）的雜原子（非碳、氫原子）上。這是一類非常普通卻非常有用的化學反應，例如一些抗癌藥物中就包含N-烷基-吡啶酮；在抗瘧疾藥物中可以找到O-烷基化吡啶酮。


目前，化學家無法對2-吡啶酮或4-吡啶酮中的氮原子還是氧原子上選擇性的附著任何物質，最終通常只能得到N-烷基吡啶酮和烷氧基吡啶的混合物。


許多用於藥物中的雜環也存在類似的問題。例如，吡唑和三唑是分別含有兩個和三個氮原子的雜環化合物，它們有著非常相似的反應性，因此沒有什麼試劑組合能夠選擇性地修飾其中的某個特定氮原子。對於那些包含幾個雜環的化合物，就更不要妄想能進行有選擇的烷基化了。


3.  碳偶聯



化學家希望能通過碳偶聯來縫合脂肪族化合物的碳原子。


20世紀70年代，化學家發現了交叉偶聯反應，它能在鈀的催化作用下將芳香族碳原子或其他sp²碳原子結合在一起，形成碳碳鍵（C–C ）。傳統的平面交叉偶聯反應很容易實現，但這種方法正受到越來越多的限制，化學家希望出現三維的偶聯反應。如果一個反應能夠有效地連接芳香族碳原子和脂肪族碳原子，那將是化學家夢寐以求的。


在交叉偶聯反應中，鈀作為催化劑的優勢在於，它的氧化態和氧化還原反應可以被很好的控制。但是，儘管鈀的催化循環完美地適用於sp²碳片段的偶聯反應，它卻並不能很好地作用於脂肪族偶聯反應。有時候會出現我們並不想要的副反應取代原本期待的反應的情況；在更糟的情況下，反應甚至會完全停止。


但無論是用什麼金屬做催化劑，所有的交叉偶聯反應都需要預官能團化，也就是要事先將反應基團附著在偶聯劑上，這樣催化劑就知道要在哪個位置連接碳原子了。化學家希望完全擺脫預官能團化的需要，他們的目標是把碳氫鍵（C–H）直接轉化成碳碳鍵（C–C ）。


4.  生成和編輯雜環



化學家希望能將各種官能團（從烷基到滷素）安裝在芳香族和脂肪族雜環（如吡啶、哌啶和異噁唑）上的任意位置。如果用一個反應就能夠生成全新的雜環，那就更好了。


雜環化合物是藥物化學家的主要研究對象。大約60%的小分子藥物都有一個雜環核心。到目前為止，最常見的雜環化合物有哌啶、吡啶和吡咯啶，其他還有如青黴烷等共計25種含氮雜環。


許多小的雜環化合物可以通過商業渠道買到，但那些不能買到的就得親自合成了，這成了一個主要的難題。許多專為芳香烴設計的反應並不太適用於雜環芳香烴；氟化試劑會與雜環反應，將雜環化合物氧化；那些作為交叉偶聯反應的催化劑的金屬表面，經常會因為被吸附上雜環而失去催化作用。


2009年，一家英國生物技術公司的化學家發表了一篇題為《未來的芳香雜環》的論文，在這個詩意的題目背後，隱藏著一份3000多種小的雜環化合物的名單，儘管它們看起來都「可合成」，卻從沒有被製造出來過。


十年過去了，一組法國研究人員為了調查芳香雜環的合成情況，研究了這項研究所選出的22種具有代表性的雜環化合物。他們成功合成了其中的9種小的雙環化合物，並讓6種成為了更大的結構的一部分，還剩下7種沒能進行描述。


5. 原子交換




化學家希望能有選擇地交換單個原子，比如將環上的一個碳原子和一個氮原子互換。碳-氮（C-N）交換反應或許是藥物研發中最有用的一個新反應，它甚至能與諾獎級別的合成反應比肩。


這是極難實現的化學反應，一旦實現，將會徹底改變藥物化學領域。那時，化學家將無需再擔心如何官能團化雜環，也無需再擔心如何在只有少數胺基的情況下進行交叉偶聯反應。它就像是基因編輯的化學版本，可以將一個已經構建的分子中的的碳原子置換成氮、氧或硫原子。


有的化學家認為這是種不現實的設想，因為它實在太難了。但也有科學家認為，在CRISPR-Cas9出現之前，人們也認為定向基因編輯技術是不可能的。因此，這個反應是否會實現或許只是時間問題。


原文連結：

https://www.chemistryworld.com/news/the-five-reactions-on-every-organic-chemists-wish-list/3010150.article


來源：原理

相關焦點

  • 化學家夢寐以求的五個化學反應,有機化學的願望清單
    造成這種共同之處的部分原因是，化學家只能利用已知的化學反應和那些可用的構建模塊來研發藥物。另外，他們還需要考慮生物學，因此所有的反應必須能夠耐受簡單氮原子，因為它們幾乎存在於每一種生物活性化合物中。使用不會因暴露在空氣中而著火的試劑進行反應也是一大優勢。
  • 愛因斯坦是個化學家
    目前人們基本上公認1887年是物理化學作為一個學科誕生的年份，因為第一份專門研究物理化學的期刊Zeitschrift fur Physikalische Chemie在該年創刊。 創辦人Wilhelm Ostwald（威廉 奧斯特瓦爾德，1909年Nobel化學獎） 在1877年的碩士論文中就宣稱：「現代化學需要變革。」
  • 五層次認識化學反應,正確書寫化學反應方程式
    化學反應方程式的書寫是一個重點，也是一個難點。掌握的化學方程式越多，同學們的化學成就越好。許多同學不能正確寫出化學方程式，第一個原因就是不知道某物質之間能否發生化學反應。某物質能與哪些類別的物質能化學反應？發生什麼類型的化學反應？生成物是什麼？反應需要什麼條件？我們從五個層次認識化學反應，就能正確地書寫化學反應方程式。
  • 如何基於1000多萬個化學反應 加速合成人類所需的化合物?
    而在最新的研究中，新的AI工具通過深度學習神經網絡來學習所有已知的單步有機化學反應——大約1240萬個。這使它能夠預測在任何單一步驟中可以使用的化學反應。AI工具重複應用這些神經網絡來規劃多步驟合成，解構所需的分子，直到最終得到可用的試劑。這項工作得到了德國研究基金會的資助。
  • 路漫漫其修遠兮:盤點以中國人命名的化學反應
    在大學《有機化學》課程中，學習還原反應時一定會提到Wolff-Kishner-黃鳴龍還原反應，這是第一個以中國人命名的化學反應。有機化學發展至今，已經有成千上萬的各類化學反應被發現。其中許多重要的化學反應被冠以人名，以紀念首次發現或是對該反應做出深入研究、取得突出成就的科學家，這也是給予化學家們最崇高的嘉獎和榮譽。
  • 三位著名的化學家改變了我們對科學的理解
    在一些古代文化中有五種元素；例如，巴比倫有風、火、地、海、天；中國有土、火、水、金屬、木材。但是古典的四種元素——土、氣、火和水——幾個世紀以來在西方都得到了認可，儘管希臘的亞里斯多德增加了第五種不變的天體元素——以太。大約在公元前三世紀，古典世界的學習中心開始從雅典轉移到埃及的亞歷山大。
  • 人工智慧想要窮舉化學反應 探索地球生命如何起源
    通過並行運行化學反應，克羅寧希望能夠減少有機化學家的工作，最終找出無機分子如何形成了有機分子。他將自己為化學所做的事情等同於希格斯玻色子在粒子物理學中的影響。機器人由機器學習算法控制，能夠同時運行六個實驗，並利用質譜儀，核磁共振儀和紅外光譜儀實時評估反應過程。「我的靈感來自無人機如何使用低成本的傳感器進行飛行，」克羅寧說，「因此，我為化學機器人安裝了這些傳感器。」然後，一種算法對化學反應進行分類。克羅寧團隊的一名化學家首先使用親核試劑和親電試劑來訓練機器人識別反應。這都是易於相互反應的化學試劑。對於機器人來說通常是一個挑戰。
  • 是什麼樣6個神奇的化學反應，竟改變了人類歷史進程？
    每一秒 ，我們體內都會發生成千上萬的化學反應，但正是那些我們已經掌握的化學反應， 它們發生在實驗室 ，車間 ，工廠， 甚至是廚房裡，造就了我們如今的人類 。少數化學技術給我們的生活帶來巨大變化 ，改變人類的發展軌跡。 以下是六大改變歷史的化學反應，火是我們人類對化學的首要嘗試， 而火的利用有好有壞，不論是動物， 蔬菜， 還是其他在熱鍋裡的食物 。
  • 化學家app免費下載
    化學家app免費下載軟體簡介:CHEMIST是你的夢想化學實驗室，沒有器材和場所的限制，你可以自由地體驗各種化學反應、嘗試自己設計的實驗，並且不用擔心現實中的危險和浪費。有需要的小夥伴趕緊來18183軟體庫下載吧！
  • 把化學反應「搬進」計算機
    對於今天的化學家來說，計算機和試管已經變得同樣重要。經過理論化學家不斷創新，計算機已經能夠逼真地模擬出複雜的化學分子模型，進而預測出化學實驗的最終結果。　　10月9日，諾貝爾獎委員會將2013年度諾貝爾化學獎頒發給美國科學家馬丁·卡普拉斯、麥可·萊維特及亞利耶·瓦謝爾，表彰他們在「發展多尺度模型研究複雜化學體系」上的貢獻。
  • 科學家藉助計算方法設計化學反應催化劑
    中國科技網訊 1928年，奧託·迪爾斯和庫爾特·阿爾德兩位化學家首次證明了二烯合成這個能夠合成眾多高分子、生物鹼和類固醇的極具重要性的化學反應，也就是著名的迪爾斯—阿爾德反應。這些短片並非只是簡單地介紹從A物質變為B物質，以及從B物質到C物質，而是真實地展示了化學反應中化學鍵如何形成以及原子如何運動並結合起來。採用當今運算功能強大的計算機，可以對化學反應機制展開過去無法實現的精確分析。這花費了大量的計算時間，但是最終的結果是前所未有地觀察到了反應的詳細情況。
  • 宇宙中第一個化學反應產物
    這是人們第一次在現代宇宙中探測到這種離子，而它就是宇宙中第一個化學反應的產物。行星狀星雲NGC 7027和HeH+的示意圖，其中紅球代表氦，藍球代表氫。在宇宙早期階段高溫緻密的環境裡，中性氦原子會與質子結合形成氦合氫離子——宇宙中的第一個化學反應，產物中包含了宇宙中最早的化學鍵。
  • 科研界的實驗民工，每天工作21.5小時的「化學家」
    然而，與人類不同的是，這種機器人具有無限的耐心，可以同時考慮數十個維度的變量，每天工作 21.5 個小時，剩下的時間用於暫停充電。更重要的是，這種機器人可以獨立思考，自主完成一系列的實驗操作。這種機器人的大腦，根據前一個實驗的結果，對 10 個維度的變量進行分析，可以在實驗室中從 1 億多個候選化學實驗中，確定下一步要進行的最佳實驗。
  • AI化學家誕生:1天可做500個實驗,自主開發新材料
    圖片來源@全景視覺文丨學術頭條近日，來自北卡羅萊納州立大學和布法羅大學的研究人員開發了一項名為「人工化學家」的技術，該技術結合了人工智慧（AI）和執行化學反應的自動化系統，以加速研發和生產商業所需的新化學材料。
  • 用人工智慧預測有機化學反應——來自翻譯神經網絡的啟發
    「不再是把英語翻譯成德語或漢語，我們讓這個人工智慧觀察數十萬、數百萬的化學反應，讓它學習有機化學『語言』的結構，再讓它試著預測可能的化學反應產物。「它通過類比來推理和學習，這和頂尖的專業有機化學家在現實生活中做的一樣。」萊伊諾說。
  • 解開螢火蟲發光之謎 氧電子化學反應
    北京時間7月3日消息，據國外媒體報導，對於能在森林發出美麗光芒的螢火蟲，化學家已經進一步了解了它們的發光奧妙。科學家認為，螢火蟲體內一系列複雜化學反應中伴隨的氧電子轉移引起了發光。科學家對其它發光動物的研究也發現了相同的發光機制，比如發光蠕蟲和蜈蚣。
  • 拿掉3個質子8個中子鉛就變成黃金,化學家做不到物理學家能做到嗎
    下面舉個有意思的例子，您一看就能明白。我們知道，其實真正說起來，化學的發展歷史要比物理學的發展歷史悠久得多，如果將古代的鍊金術士稱為「化學家」我想一點也不過分。古代的鍊金術士都曾嘗試過將普通金屬轉化為貴金屬，而偉大的科學家牛頓的另一個身份就是鍊金術士，他也曾試圖用巫師的大鍋和玄術製造出奇怪的化學物質。
  • 化學的五個主要分支你也要知道
    「聽，看，品嘗和觸摸都涉及到人體中一系列複雜的化學反應和相互作用。」在日常生活中，您做飯時會做化學反應，使用清潔洗滌劑擦拭櫃檯時，吃藥或稀釋濃縮果汁時，都是化學反應。化學之所以觸及我們所做的一切，是因為幾乎所有存在的事物都可以分解為化學組成部分。化學的主要組成部分是化學元素，它們是由單個原子構成的物質。每種化學物質都是獨特的，由一定數量的質子，中子和電子組成，並由名稱和化學符號標識，例如碳的「 C」。
  • 原子為字母分子為單詞,AI 正在用語言翻譯的規律預測化學反應
    近 50 年以來，科學家一直嘗試「教會」計算機化學知識，以便於幫助預測有機化學反應的結果。但是，由於有機化學反應過程非常複雜，所以相關的模擬既耗時又不夠準確。把原子類比為字母，分子類比為詞語，IBM 的研究人員將那種常用於語言翻譯的 AI 軟體，用於有機化學領域。
  • 大爆炸後的第一個化學反應產物
    數十年前，就有科學家提出，氦合氫離子（HeH+）是宇宙中的第一個化學反應產物，但科學家一直無法證實該物質存在於宇宙環境中。科學家從行星狀星雲NGC 7027中探測到HeH+，這是人們首次在宇宙中探測到這種離子。從古至今，總有一些基本問題隱藏了很深的科學道理，比如先有蛋白質還是先有核酸（遺傳物質）？要回答這個問題，必須要用演化論的眼光，追溯到生命起源的最初時刻。