HRU精讀課程 | 楊冬梓教授團隊探討反覆妊娠丟失啟動篩查時機:兩次還是三次流產後進行評估?

自然流產是婦產科最常見的妊娠併發症之一。反覆妊娠丟失是自然流產中困惑最多、爭議最大的內容，如何規範性診治是生殖健康領域亟待解決的重要問題。儘管關於自然流產的病因學已經有了深入的認識，臨床能夠進行篩查的項目也日新月異，新的治療方法也不斷被提出，然而循證醫學有效性證據的缺失使得該領域一直缺乏有說服力的規範性治療方案。同時關於反覆妊娠丟失的定義仍未統一，何時進行篩查進而開始幹預一直是臨床上爭論的焦點。Human Reproduction Update 近期發表了一篇題為「Recurrent pregnancy loss: diagnostic workup after two or three pregnancy losses? A systematic review of the literature and meta-analysis」的系統綜述，評估了基於不同流產次數對患者流產原因進行篩查的結果，為反覆妊娠丟失患者的臨床決策提供了依據。

本期我們邀請到中山大學孫逸仙紀念醫院生殖中心的黃佳醫生，從反覆妊娠丟失的定義、流行病學、病因學方面進行深入解讀，同時邀請楊冬梓教授進行精彩點評。

2017年ESHRE推薦使用「2次或2次以上孕24周前的妊娠失敗」來定義反覆妊娠丟失，包含了生化妊娠和不明部位妊娠。2020年ASRM延續了2013年關於反覆妊娠丟失的定義，即2次或以上妊娠失敗。但在新的專家意見中刪除了關於「妊娠是指能夠通過超聲影像學或病理學證實的臨床妊娠」這一細節。RCOG 2011年認為同一配偶連續發生3次或3次以上妊娠24周前的胎兒丟失應確診為復發性流產，其中包括了生化妊娠。2016年中華醫學會婦產科學分會產科學組提出將3次或3次以上在妊娠 28周之前的胎兒丟失稱為復發性流產，並指出應重視連續2次發生的流產，其再次出現流產的風險與3次者相近。《自然流產診治中國專家共識（2020年版）》建議將連續發生自然流產2次及以上28周前胎兒的丟失定義為復發性流產，並強調包含生化妊娠。因此各國的定義演變傾向於將反覆流產的次數定義為2次從而作為篩查、診治的開始。而目前仍然存在爭議的是是否包含生化妊娠、是否連續等細節。

圖2 PA與PCOS

回顧經典性文獻可以發現臨床可識別的自然流產率達到15%，前次妊娠流產產婦下次發生流產風險增加，且獨立於年齡產生不利影響。來自瑞典、以色列等國回顧性研究發現人群中發生2次以上流產的機率明顯高於理論隨機錯誤發生率。流產再發風險隨著流產次數增加而倍增。近年來關於反覆妊娠丟失發病率的報導提示其發生率不斷增高。流行病學研究提示2次以上流產患病率超過了偶發的機率，同時疾病發生率的增加提示我們既往診治存在不足。

來自荷蘭阿姆斯特丹大學的Myrthe等檢索了1958篇比較不同次數妊娠丟失婦女異常檢測結果患病率的研究報導，篩選出21篇文獻（包含8301對反覆妊娠丟失夫婦）進入最終的薈萃分析。

研究發現2次與3次及以上妊娠丟失夫婦中染色體異常率分別為5.3%和6.6%；子宮異常率分別為18%和17%；抗磷脂症候群患病率為16%和15%。遺傳性血栓性疾病中凝血因子Ⅴ Leiden突變、凝血酶原基因突變、蛋白C缺乏症、蛋白S缺乏症等在兩組之間比率無明顯差異。甲狀腺疾病中現有證據不足以表明兩組存在差異，但由於研究的異質性闡釋相關結論應謹慎。

新近的回顧性研究報導及既往我國學者的研究均佐證了這一薈萃分析的結論，即目前常見病因篩查中2次與3次及以上妊娠丟失女性異常率無明顯異常。

基於目前來源於流行病學研究、病因學研究的結論，我們在臨床診療中應著手對2次以上妊娠丟失患者開展相關病因學篩查。目前迫切需要開展對該部分人群進行篩查對後續治療影響的研究，同時我們也應充分認識到當前尚無針對異常檢測結果具有循證證據的治療方案。今後對動態預測模型的研究能夠在估計再次妊娠活產機會中發揮重要作用，還可用於向流產後焦慮和沮喪的夫婦傳遞積極信息。

自然流產是婦產科最常見的妊娠併發症之一，一直是研究的熱點。育齡期女性發生單次流產的風險為10%左右，多次流產發生率為1%~5%，然而隨著流產次數的增加，後續再發流產的機率明顯增加。自然流產不僅會給患者及其家庭帶來嚴重的經濟負擔，而且對患者的身心健康造成極大影響。楊冬梓教授提出，該領域的醫療現況仍存在眾多爭議性問題，過度診斷與延遲診斷、過度治療與不治療、超適應證用藥與用藥不足等現象普遍存在。復發性流產病因複雜且異質性強，機制研究與轉化運用相對滯後，現有診療決策缺乏循證醫學證據等問題持續存在。規範性診治已成為生殖健康領域亟待解決的重要問題。

楊冬梓

• 中山大學孫逸仙紀念醫院婦產科生殖專科一級主任醫師、二級教授、博導

• 澳門醫學科學院院士

• 中國醫師協會生殖醫學專業委員會副主委

• 《Human Reproduction Update中文版》編委

國際上不同國家和地區關於反覆妊娠丟失（或稱為復發性流產、習慣性流產等）的定義不同。差異主要表現在自然流產的次數、孕周、是否是連續發生流產、生化妊娠是否屬於流產等界定方面。現代醫學強調「知因而治」，只有當我們對疾病有了更深入研究後，才能從根本上規範診療，提升診療效果。發表於Human reproduction update 上關於反覆妊娠丟失啟動病因篩查時機的系統綜述，提供了十分重要的臨床決策依據。二次流產和三次流產，何時作為病因篩查節點，不僅僅是一個疾病診治成本效益、患者心理支撐必要性問題，更為重要的是回答從疾病病理生理機制出發，兩次流產究竟是概率性的偶發，還是與三次流產存在病因上的相似點。提早的篩查和幹預能否為尋找病因、實施治療提供裨益。通過對超過千篇文獻的檢索，最終的系統分析結果顯示二次妊娠丟失後行子宮因素、抗磷脂抗體症候群、染色體、遺傳性血栓性疾病和甲狀腺因素等篩查，相關異常發生率與三次妊娠丟失類似，提示二次妊娠丟失後即可進行危險因素篩查，從而可能提早篩查出能從及時治療中獲益的人群。我們也應該注意到，系統評價中的相應證據，無論是數量還是質量都很低。且在各項危險因素中單項異常率的絕對值未超過三成，提示更多的患者進行現有的篩查仍然無法查找到確切因素。更早的篩查可能帶來更多患者篩查陰性的結局。同時對於篩查陽性的患者，現有的幹預措施仍缺乏循證醫學有效性證據支撐。因此未來仍應通過大規模的流行病學調查，進一步明確二次妊娠丟失後相關危險因素篩查結果及其預後。並從患者接受度、心理支持、成本效益分析等多角度論證決策的利弊。同時應加強機制研究及轉化，為更多「陰性」患者找到確切可治療的危險因素。

我們應在臨床診療過程中充分知情告知患者，在現有證據水平下篩查的利弊及可能的後續治療措施，協助患者理解反覆妊娠丟失的原因、檢查的必要性及治療措施的選擇。同時要採用多種研究方法手段去挖掘該領域檢查、治療等相關數據，提出我們自己的高質量循證醫學證據，為該領域的規範診治貢獻力量。

中山大學孫逸仙紀念醫院生殖中心成立於2001年，是廣東省最早成立的生殖中心之一。具有正式運行PGT，AIH、IVF-ET、ICSI技術資質，是目前集醫、教、研綜合實力在省內領先、國內先進的學科，目前生殖中心在職醫護技工人員76人，醫研人員261名，正高職稱4名，副高職稱62名。在2005~2010年期間，共獲得各項科研基金36項，其中十一五國家科技支持計劃重點項目子課題1項，國家自然科學基金4項，衛生部臨床重點專科基金2項，基金總額約1300萬元。有博士生導師4人，碩士生導師7人。專業人員加入學術團體，任職共計70多個：包括國家級副主委、副主編、省級主委、副主委和常委等。

在生殖內分泌學的專業技術和專業內涵已有幾代人的建設和沉澱，所舉辦的生殖內分泌學國家級繼續醫學教育項目已經連續舉辦了16年。專科在多囊卵巢症候群的診治、輔助生殖技術中的反覆胚胎種植失敗和腫瘤患者的輔助生育等方面有多年的研究積累，研究成果多次被國際頂級學術團體的指南共識所引用；多次受邀在國際國內會議演講。主編六部專著；參編專著二十餘部。先後獲教育部科技成果二等獎、廣東省科技成果二等獎、三等獎和華夏醫學二等獎，全國婦幼健康科學技術成果二等獎。參與或主持制定衛生部PCOS診療常規、全國多個診療常規和指南。

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