我國通常將妊娠28周之前發生3次或3次以上的胎兒丟失稱為復發性流產，但各國對此標準不一，美國生殖醫學學會的標準是2次或2次以上妊娠失敗；英國皇家婦產科醫師協會（RCOG）則定義為與同一性伴侶連續發生3次或3次以上並於妊娠24周前的胎兒丟失。但大多數專家認為，連續發生2次流產即應重視並評估，因其再次出現流產的風險與3次者相近。
RPL病因複雜，約三分之一原因不明。約80%的RPL發生於妊娠12周之前，多由遺傳因素、內分泌異常、生殖免疫功能紊亂及血栓前狀態等所致；約20%發生於妊娠12周至28周，多由血栓前狀態、感染、妊娠附屬物異常（包括羊水、胎盤異常等)、嚴重的先天性異常（水腫、致死性畸形等)、子宮解剖結構異常導致。遺傳因素是導致早期自然流產的最常見因素，包括染色體異常、基因異常等。
染色體異常
據大數據統計，發生早期自然流產的人群中，約5%有染色體異常，而約2%-5%的反覆妊娠丟失夫婦中，至少一方有染色體結構異常。流產發生的時間越早，胚胎染色體異常的發生率越高，所佔比例約45%。夫妻染色體異常可導致配子染色體異常從而導致胚胎染色體異常，高齡增加胚胎染色體異常及非整倍胚胎的發生率。
染色體異常類型包括數目和結構異常。正常人體細胞染色體數目為二倍體（2n=46）。染色體數目異常即在46條數量上的增加或減少，包括整倍體和非整倍體。整倍體是染色體數目整組發生增加或減少（三倍體、四倍體）。非整倍體是少數幾條染色體數目的增減，包括常染色體數目的異常（三體症候群、少量的單體症候群和多倍體及嵌合體，最常見的是21三體症候群）；常染色體以13、18、21三體型常見，性染色體主要有（47，XXX；47，XXY），多體型染色體增加了兩條或兩條以上，主要見於性染色體異常。嵌合體，一個個體上有兩種或兩種以上染色體不同的克隆體形成。性染色體數目異常的共同臨床特徵為性發育不全或兩性畸形。
染色體結構異常即缺失染色體上某一區段及其帶有的基因一起丟失，從而引起變異的現象。缺失的位置多在末端和中間位置。染色體結構異常的基礎首先是斷裂及斷裂後的重接，是復發性流產的重要因素。染色體不平衡的配子形成，導致受精卵染色體異常，引起流產。發生結構重排的染色體成為衍生染色體。
染色體結構異常——重複
染色體上的某一段重複出現，包括排前後重複、倒轉重複、移位重複。
染色體結構異常——倒位
染色體發生兩個斷裂後，某一區段連同它帶有的基因順序發生180°的倒轉又重新合併引起變異的現象，包括臂內倒位和臂間倒位。
形成4種配子（正常染色體、倒位染色體、兩種部分缺失或部分重複的衍生染色體）。遺傳效應越短，重複和缺失部分越長，導致不育；遺傳效應越長，重複和缺失部分越短，形成畸形兒。
染色體結構異常——易位
兩條染色體斷裂後形成的兩個斷片，互相交換連接而形成兩條衍生染色體，有時會造成二、三或多對染色體間發生易位。平衡易位，人群攜帶率(0.2%)，復發性流產夫婦攜帶率(2%-5%)；相互異位，是兩條染色體斷裂後所形成的斷片互相交換，並在斷裂點重接，形成兩條新的衍生染色體；羅氏易位是特殊類型的平衡易位。兩條近端染色體的非相互易位斷裂點在著絲粒處，斷裂後，兩條染色體由著絲粒處重接染色體總數45。易位唐氏症候群，約4%的唐氏患者為易位型，21號與14、15或22號染色體間發生易位。
基因異常
基因異常，同樣影響妊娠結局。若一級親屬存在反覆妊娠丟失，RPL的發病率是正常人群的6倍。常見的發生RPL有關的基因異常包括，遺傳性血栓相關基因缺陷（凝血因子V(G1691A)、凝血酶原II(G20210)基因）；免疫相關基因缺陷（人白細胞抗原-G、免疫相關基因多態性、p53, p72,白血病抑制因子基因(LIF),FAS-L，血管上皮生長因子基因(VEGF)；葉酸代謝相關基因（亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基）；雌激素受體基因；骨骼肌肉相關基因（強制性肌營養不良、致死性骨發育不全，成骨發育不全II型）等。
染色體及基因異常的診療多通過PGS/PGT。PGS的適應證包括女性年齡38歲及以上；不明原因反覆自然流產2次及以上及不明原因反覆種植失敗（移植3次以上失敗）。PGD的適應證包括，染色體異常；單基因遺傳病；具有遺傳易感性的嚴重疾病及人類白細胞抗原配型。RSA遺傳學分析包括，染色體核型分析、染色體微陣列分析（arrayCGH- arraySNP）。
總結
RPL為反覆發生3 次或3 次以上的胎兒丟失。當夫妻雙方存在染色體異常時，可導致配子染色體異常，從而導致胚胎染色體異常。高齡同樣增加胚胎染色體異常的發生機率。目前，相關基因檢測仍存在爭議 ，但胚胎遺傳學分析有助於分析引起RPL的原因。
田瑛教授
主任醫師，醫學博士，碩士生導師，赴美訪問學者。
河北生殖醫學中心主任。河北省生殖醫院生殖醫學部主任。中華醫學會婦幼健康生育調控專委會常委、河北省生殖健康學會秘書長、河北省醫學會計劃生育與優生分會副主任委員。《河北醫科大學學報》、《中國生育健康雜誌》審稿專家。
2011年9-12月北京大學第三醫院進修生殖醫學；2013年12月至2014年6月，美國堪薩斯州醫學中心生殖醫學訪問學者；2009年-2016年任河北醫科大學第三醫院婦產科主任。2016年6月引進至河北省生殖醫院任生殖醫學部主任；2017年10月-2018年7月中信湘雅生殖與遺傳專科醫院進修生殖與遺傳諮詢。從事不孕不育、生殖內分泌等臨床與科研近30年。擅長各種促排方案，控制性卵巢刺激得當，針對患者個體化精準用藥等輔助生殖技術。宮腹腔鏡聯合輸卵管顯微整形、子宮畸形矯型、子宮內膜損傷後修復以及婦科腫瘤合併不孕等生殖外科處理。發表論文30餘篇。獲得省、市科技獎5項。獲省自然科學資金2項，省政府資助臨床醫學優秀人才項目1項。專業著作3部。
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