劉湘源教授:復發性免疫相關不良妊娠的診治進展及思考

一、復發性免疫相關不良妊娠

1.1 定義

復發性免疫相關不良妊娠包括有明確風溼免疫病或無明確風溼免疫病(同種免疫)合併反覆（≥2次）出現的不良妊娠。免疫因素引起的不良妊娠，通常與其他因素同時存在，無法排除引起不良妊娠的其他原因。

1.2 復發性不良妊娠是免疫相關的症狀

目前，臨床上已被認識到的免疫相關症狀包括關節炎(痛)、雷諾現象、口眼乾燥；肌痛和肌無力；脫髮、光過敏和口腔潰瘍；白細胞減少,貧血,血小板減少；復發性眼色素膜炎、口腔和外陰潰瘍；皮疹；漿膜炎；多系統受損等。還有未被認識到免疫相關的症狀：易發溼疹、易腹瀉、過敏體質、手足冰涼等。復發性不良妊娠也應列為風溼病表現之一。

1.3 復發性不良妊娠與免疫相關的化驗指標

如果復發性不良妊娠患者出現以下指標，往往提示與免疫相關：自身抗體(抗核抗體譜，抗磷脂抗體譜，抗甲狀腺抗體和抗生殖抗體等)陽性；封閉抗體陰性,與配偶HLA的組織相容性高；免疫球蛋白多克隆增高和補體降低；淋巴細胞亞群（外周血CD56+CD16+NK細胞比例>18%）和B細胞比例(>12%)增高；Th1/Th2平衡失調（TNF-α/IL-10比值>30，幹擾素γ/1L-10比值>15）；Th17/Treg比值升高；子宮內膜CD57(+)細胞增多。應注意的是，應在排卵前後，且無發熱、上感等問題時進行空腹抽血檢測。

二、復發性免疫相關不良妊娠包括的疾病及參與因素

復發性免疫不良妊娠原因很多，但最常見的原因是產科APS，其次是同種免疫異常。通過臨床43例患者的診斷情況分布，診斷為產科APS者佔76.8%(33/43)，其他為同種免疫異常性不良妊娠等。確診為產科APS的33例患者中，僅4例為單一產科APS，其他29例均為多診斷，尤其是產科APS+維生素D缺乏最多見(15/29)，其他有葉酸代謝基因突變、高同型半胱氨酸血症、亞臨床甲減等。

導致復發性不良妊娠的原因絕大部分是多因素。自身免疫合併同種免疫異常佔20.23%（71/351）；自身免疫合併凝血異常者佔76.23%（269/351）；同種免疫合併凝血異常者佔57.26%（201/351）。APS與其他自身免疫病合併存在較常見（皮肌炎、狼瘡、類風溼、乾燥症候群、硬皮病、其他結締組織病、橋本甲狀腺炎）等。

三、復發性免疫相關不良妊娠的診斷

3.1 復發性免疫相關不良妊娠的診斷標準

首先判斷反覆不良妊娠患者，是否符合已知自身免疫病的診斷分類標準。若不符合標準，且≥1種風溼病症狀或體徵和（或）≥1種自身抗體陽性，可考慮診斷為未分化結締組織病。但大多數情況下，臨床患者沒有任何風溼病表現，而僅僅抗磷脂抗體譜陽性，可考慮患者是否為抗磷脂症候群。

同種免疫異常性復發性不良妊娠的理想診斷條件是，必要條件是封閉抗體陰性，充分條件是夫妻雙方HLA相似性高，參考條件是未找到導致復發性不良妊娠的其他因素。在臨床實踐中，很難排除其他因素，多數情況下，多因素同時存在。

3.2 產科APS的診斷

APS是復發性免疫相關不良妊娠最常見的原因。很多醫生往往參考國外2006年發布的APS雪梨標準，但國外對反覆不良妊娠（反覆流產）患者進行研究發現，符合經典APS診斷分類標準者僅佔10%~15%，約80%的復發性不良妊娠患者雖不符合經典產科APS診斷標準，但按APS治療，卻是有效的，因此說明經典APS標準存在有缺陷，主要缺陷如下。

缺陷一：包含的病態妊娠少

經典APS診斷分類標準中，病態妊娠僅包括死胎、早產、嚴重子癇或先兆子癇、嚴重胎盤功能不全和自然流產，而少見的表現未提及，如反覆(2次以上)輔助生殖失敗、宮頸機能不全、長期不孕、宮外孕、羊水減少和臍帶扭轉等，尤其是反覆試管嬰兒失敗。值得注意的是，同一個患者可能出現多種類型的不良妊娠，也可能會被診斷為產科APS。

缺陷二：要求抗磷脂抗體譜中高滴度

研究發現，雖然產科APS患者的抗磷脂抗體滴度較低，但低滴度與高滴度抗磷脂抗體一樣，同樣致病，低滴度與中高滴度抗磷脂抗體陽性患者發生復發性流產、胎死宮內和先兆子癇的機率無明顯差別。已有文獻資料建議，低滴度抗磷脂抗體陽性適於產科APS的診斷。

缺陷三：抗磷脂抗體譜僅包括三種自身抗體(ACL、β2-GPI抗體和LA)

不可否認的是，ACL、β2-GPI抗體和LA三種典型抗磷脂抗體與APS相關性最強。在多數情況下，IgG-ACL對習慣性流產預測及特異性最強。Lockshin等多中心前瞻性觀察顯示，不管有無SLE，LA陽性者發生不良妊娠風險最高。回顧性多中心病例對照研究發現，LA、aCL和抗β2GPI同時陽性是不良妊娠的獨立危險因素。還有研究顯示，LA或β2GPI單獨陽性是不良妊娠最好的預測因素。

但是，抗磷脂抗體、抗β2糖蛋白1抗體和狼瘡抗凝物均陰性(血清陰性APS)並不能否認APS的診斷。與經典APS相比，血清陰性APS的產科臨床表現無顯著差異，血清陰性APS應用經典APS治療方案後症狀得到改善。

三大經典抗磷脂抗體陰性的原因，除檢驗方法不敏感、治療後抗體可能轉陰外，更大的可能性是存在非經典的抗磷脂抗體譜，包括抗磷脂醯乙醇胺、抗磷脂醯絲氨酸、抗膜聯蛋白A2和A5、抗凝血素抗體等。國外已有研究顯示，它們或多或少與產科併發症有關。

缺陷四：需間隔12周後，再次複查抗磷脂抗體為陽性

要求間隔12周再次複查抗磷脂抗體譜的目的是排除一些引起陽性的其他疾病或藥物等。實際上，間隔6周基本上就可排除其他因素導致的陽性。

基於APS雪梨標準診斷產科APS存在的不足、2015年Deepa「非標準化」產科APS診斷標準以及我們的臨床觀察結果，我們提出未來產科APS分類診斷標準如下圖。

經統計發現，符合產科APS新診斷標準的203例復發性不良妊娠患者，最多的不良妊娠是孕10周內的復發流產和反覆輔助生殖不著床。檢測各種抗磷脂抗體陽性所佔的百分比，傳統的三大抗磷脂抗體陽性者僅佔4%，而其他患者出現9種非典型抗磷脂抗體中的1項或1項以上陽性（每一種抗體陽性率在17%~26%）。根據新標準，多數患者能得到及時診治，最終成功妊娠和分娩。

四、復發性免疫相關性不良妊娠的治療

4.1 復發性免疫相關性不良妊娠治療措施

復發性免疫相關性不良妊娠的治療措施很多，包括性激素、抗凝、抗血小板凝集、免疫抑制劑和生物製劑、淋巴細胞主動免疫、其他（維生素E等）、中藥等。

4.2 復發性免疫相關性不良妊娠的治療策略

應遵循「全面檢查、嚴密監測、儘量少用藥和個體化治療基礎上的綜合治療」作為總體原則。年齡小、失敗次數少的首次治療可選擇最簡單方案，若簡單方案仍失敗或年齡較大且失敗次數多，可採用聯合方案或強化方案。

4.2.1 藥物選擇依據

應根據如下情況來選擇藥物及其種類：(1)所患免疫病種類：如乾燥症候群、系統性紅斑狼瘡和未分化結締組織病，以小劑量激素+羥氯喹為基礎,可配合其他藥物的治療；抗磷脂症候群以阿司匹林+低分子肝素為基礎，可配合小劑量激素和（或）羥氯喹等治療；系統性紅斑狼瘡合併抗磷脂症候群則以小劑量激素+羥氯喹+阿司匹林+低分子肝素為基礎，可配合其他藥；同種免疫異常者以小劑量激素+環孢素，可配合其他藥物治療，必要時，可進行淋巴細胞主動免疫。(2)嚴重程度；(3)疾病活動度；(4)其他：包括既往治療狀態、患者年齡和失敗次數等。

4.2.2 治療起始終止依據

治療起始終止應依據患者曾出現不良妊娠的最大孕周數、嚴重度及化驗檢查，綜合分析，靈活應用。如曾有孕早期不良妊娠者，則孕前1-4周開始治療(如阿司匹林提前1月)；曾有孕中晚期不良妊娠者，則強調持續不中斷治療；免疫和凝血指標持續明顯異常者，孕期不建議中斷治療。

4.2.3 防止過度治療

過度治療表現為：（1）僅有1~2次孕早期不良妊娠，以降低某項指標(TNFα或抗磷脂抗體)作為治療目標，治療藥物過多，量過大, 時間過長，把免疫球蛋白和抗TNFα生物製劑作為一線用藥。（2）在排除或未排除潛在感染因素情況下,使用多種大劑量免疫抑制類藥（不恰當地借鑑狼瘡多靶點方案）,導致潛在感染復發或發生嚴重感染。2020年美國風溼病學會關於風溼病和肌肉骨骼疾病生殖健康管理指南提出，針對產科APS的治療，主要使用小劑量阿司匹林加低分子肝素加羥氯喹治療，而反對應用小劑量糖皮質激素，這也體現了儘量簡化治療的方針。不過，對於難治性、合併明確風溼症狀如關節炎、合併雄激素增高的多囊卵巢綜合症等患者，可使用小劑量糖皮質激素治療。

五、總結

臨床治療需重視復發性免疫相關不良妊娠。引起復發性不良妊娠最常見的原因是典型或非典型APS，需全面查免疫學指標，尤其是典型或非典型抗磷脂抗體等。復發性免疫相關不良妊娠的總體治療原則包括：全面檢查、嚴密監測、儘量少用藥及個體化治療基礎上的綜合治療,防止過度治療。

劉湘源教授

主任醫師 ，教授，博士生導師。北京大學第三醫院風溼免疫科創始人，北京大學醫學部風溼免疫學系副主任，中國醫師協會風溼免疫定期考核委員會主任委員，中華風溼病學會第八屆中青年委員會副主任委員和第十屆全國委員，中國醫師協會免疫吸附委員會常委兼副秘書長，海峽兩岸醫藥衛生交流協會風溼免疫學專家委員會常委，北京市醫師協會風溼免疫分會常委，國家考試中心命題專家委員會委員,《中華臨床免疫與風溼病》雜誌副主編，《Gout and Hyperuricemia》、《醫學參考.風溼免疫頻道》和《中華臨床醫學雜誌》編委，《中華醫學雜誌》、《中華風溼病學雜誌》、《北京大學學報.醫學版》和《Intern J Rheum Dis》審稿專家。獲7項國家自然科學基金項目和1項北京市自然科學基金課題，參與2項「十一五」國家科技支撐研究項目。獲省部級科學技術進步一等獎2項和三等獎1項，獲得國家專利一項。發表學術論文200餘篇，其中SCI檢索28篇。主編或主譯專著9部，參與編寫專著10餘部。擅長復發性免疫性不良妊娠、痛風和類風溼關節炎等風溼免疫病的診治，成功診治了成千上萬名絕望的與免疫相關的自然流產、試管嬰兒不能著床或流產、不育不孕、羊水減少、臍帶扭轉、宮內發育遲緩、胎盤絨毛膜下血腫形成、妊娠高血壓、先兆子癇、早產、胎死宮內、胎兒畸形和心臟傳導阻滯等患者，被老百姓譽為風溼屆的「送子大醫生」，2017年和2018年連續兩年榮登胡潤中國好醫生榜。

責任編輯：渣渣喵

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