作者：譚慧玲，鄢建勤，楊勇，李平，中南大學湘雅醫院；丁振東，中南大學湘雅二醫院
疼痛一直是困擾醫學界的難題，尤其是如何解決孕婦的分娩疼痛，研究發現孕婦在產時、產後經歷的疼痛的持續時間以及嚴重程度與產後抑鬱症的發病率顯著相關；另外，患有急、慢性疼痛疾病的孕婦在妊娠期間由於一些鎮痛藥物對胎兒的不可預估的不良影響從而限制治療，使得孕婦一直受疼痛困擾，這也會顯著增加孕婦產後抑鬱症的發生率。
疼痛和抑鬱常常相互伴隨，相互影響。因此有效提高孕婦疼痛耐受能力，可以明顯降低孕婦產後抑鬱症的發病率。所以研發適用於解決孕婦疼痛的新藥物和方法是迫切需要的。妊娠誘導鎮痛效應（pregnancy-induced analgesia,PIA）是指母體在妊娠期間軀體疼痛閾值（機械痛閾、熱痛閾以及內臟痛閾）明顯增加，從而出現軀體對外界有害刺激引起的疼痛感覺明顯下降的現象。
各學者陸續分別在動物、人類妊娠模型對該現象進行了證明。這一現象在動物研究中已得到證實，但在人類研究中還存在爭議，大部分證據還是支持人類妊娠後存在誘導鎮痛效應。這一生理性鎮痛效應對於孕婦來說非常具有保護性意義，同樣關於妊娠誘導鎮痛效應機制的研究也具有十分重大的意義，如妊娠誘導鎮痛效應中的阿片肽機制的研究從最初β-內啡肽介導機制逐步明確到特定阿片受體系統（強啡肽-κ阿片受體系統和腦啡肽-δ阿片受體系統）介導機制，並且進一步探究出了內啡肽、強啡肽以及腦啡肽三者分別在妊娠晚期及各產程中各自所發揮鎮痛的強弱水平，因此可以根據妊娠誘導鎮痛效應的特定阿片肽機制來選擇出更符合孕婦生理過程、更合適於孕婦鎮痛的阿片類藥物。
關於妊娠誘導鎮痛效應作用機制的研究，從1980年研究至今，仍在不斷地更新中。現已發現的作用機制包括：阿片肽介導機制、性激素介導機制、腹部下神經調節機制以及最近發現的T細胞介導機制和下調促炎細胞因子。我們可以通過這些已報導的機制途徑進一步探討如何去增強孕婦妊娠期間鎮痛效應的強度，這對解決孕婦在妊娠期的疼痛以及分娩疼痛具有重要臨床意義。
目前，臨床上常規治療疼痛方法還是依賴於阿片類藥物，而細胞治療和基因治療是未來治療疼痛的一大趨勢，可以通過剖析妊娠誘導鎮痛效應的作用機制進一步探索解決孕婦妊娠期間、分娩疼痛的基因治療方法。現有關妊娠鎮痛效應的研究進展在國內外還未有文獻對其進行總結，
本綜述主要通過已有文獻對妊娠誘導鎮痛效應的報導，對其研究現狀及作用機制研究進展進行匯總，並對作用機制之間存在的關係以及如何共同調節妊娠誘導鎮痛效應進行討論。為後續學者對妊娠誘導鎮痛效應及其作用機制研究的深入了解提供一些知識背景及基礎，並提出對今後妊娠誘導鎮痛效應研究方向的展望。
1.母體妊娠誘導鎮痛效應現象的研究進展
1.1動物妊娠模型
許多動物實驗研究顯示在妊娠期和分娩期間母體的軀體疼痛耐受能力明顯升高。Gintzler最早發現母鼠在妊娠期間疼痛閾值呈現逐漸升高的趨勢並在分娩後疼痛閾值出現急劇的下降。隨後Jarvis又報導出家畜母豬在妊娠晚期和分娩期的抗傷害刺激的能力均有明顯提高，且在分娩期間達到頂峰，到分娩後明顯下降。同時Rosen等研究表明以CFA（complete Freund's adjuvant）模型或坐骨神經分支損傷（spared nerve injury,SNI）模型處理後的孕鼠在妊娠晚期軀體可出現鎮痛現象。
這一系列動物妊娠實驗研究對母體在妊娠早期和分娩期間的痛閾變化有了更為精細的補充，即母體妊娠中晚期及分娩期可誘導出妊娠鎮痛效應。在動物妊娠模型中，測定妊娠鎮痛類型及其方法主要包括：軀體的機械痛閾（足部電流刺激或纖維絲機械痛測針刺激撤足潛伏期）、熱痛閾（輻射熱照或熱水浴甩尾潛伏期）以及內臟痛閾（結腸直腸擴張壓力閾值）。這些方法主要是急性傷害性疼痛刺激，許多實驗證據也已經證明了妊娠誘導的鎮痛效應可以明顯減輕急性傷害性刺激對母體造成的疼痛感覺。
另外，有學者在動物研究中還發現母體在懷孕期間，其慢性疼痛症狀（如神經病理性損傷引起的疼痛）通常也會明顯減輕。
1.2人類妊娠模型
雖然妊娠誘導鎮痛現象已在動物模型中得到證實，但在人類妊娠模型研究中還存在爭議，其中大部分研究表明人類在妊娠晚期及分娩期間可見母體疼痛耐受力增加；Draisci等通過定量感覺測試（quantitative sensory testing,QST）和接觸熱誘發電位（contact heat-evoked potentials,CHEPs）方法聯合對女性在妊娠期間相關的鎮痛現象進行了一項心理生理和神經生理相結合的綜合性研究，結果顯示孕婦的疼痛閾值在妊娠期間存在逐漸增加的過程，尤其在妊娠晚期和分娩活動前期最明顯。
另外臨床研究顯示對於有慢性疼痛疾病的孕婦，其在妊娠後期疾病引起的疼痛會明顯減輕。而少部分研究顯示人類在妊娠期間並未出現疼痛閾值的增加，或只在母體分娩期間觀察到疼痛閾值的變化；根據已報導的研究和結論分析，產生爭議的原因可能是臨床上實驗設計的缺陷：缺乏對照組、不同的疼痛反應評估方法：壓力痛閾、熱痛閾、冷痛閾、QST和CHEPs、不同疼痛刺激方法以及測量時間點的差異，另外人類個體主觀情緒同樣也是影響疼痛閾值測量的重要因素。
2.母體妊娠誘導鎮痛效應作用機制的研究進展
Gintzler最早發現通過對妊娠母體進行皮下植入阿片受體拮抗劑納曲酮（naltrexone）可明顯降低妊娠誘導出現的鎮痛效應，進而提出內啡肽系統的激活參與調節妊娠誘導鎮痛效應。隨後許多學者對人類、動物妊娠誘導鎮痛效應的作用機制進行了諸多拓展及探究，現已有文獻報導的妊娠誘導鎮痛效應的作用機制有：阿片肽機制、性激素調節機制、腹部下神經機制、T細胞介導機制，另外還有文獻報導抑制炎性細胞因子釋放也參與其中的調節。
2.1阿片肽機制
內源性阿片肽（endogenous opioid peptides,EOP）是由機體合成的一類具有阿片樣作用的肽類物質，現主要有內啡肽、強啡肽、腦啡肽、孤啡肽和內嗎啡肽；阿片受體現在大致可分為μ、δ、κ、σ四種，每一種受體都有不同亞型，根據其分布的位置還分為中樞和外周阿片受體。阿片肽與阿片受體結合後參與疼痛信息的調控來產生鎮痛效應，但是每種內源性阿片肽對不同的阿片受體的親和力也不同，其中腦啡肽對δ受體有較強的選擇性，強啡肽對κ受體選擇性較強，內啡肽對μ、δ、κ型受體都具有較強選擇性。
Gintzler通過皮下植入納曲酮藥片證明妊娠誘導鎮痛效應程度下降，提出β-內啡肽系統的激活參與調節妊娠誘導疼痛效應；Jarvis在母豬妊娠模型進行頸部肌肉注射納洛酮，母體分娩期誘導的鎮痛效應程度降低，其提出內源性阿片肽系統至少部分參與了分娩期間母體鎮痛效應的調節；此外，其他一些學者也提出相同的結論。其中Sander、Dawson和Rosen等進一步通過對妊娠母體進行蛛網膜下腔注射μ受體選擇性拮抗劑（D-Phe-Cys-Tyr-o-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2,CTAP）、κ受體選擇性拮抗劑（nor-Bi-naltrophimine,NorBNI）、δ受體選擇性拮抗劑（納曲吲哚）以及δ1受體選擇性拮抗劑（7-苯亞甲基納曲酮）、δ2受體拮抗劑（naltriben,NTB）來進一步研究特定的阿片受體類型及亞型參與了調節妊娠誘導鎮痛效應的作用機制，實驗證據表明阿片δ、κ受體系統激活均參與妊娠後誘發的鎮痛效應的調節，而阿片μ受體系統並未參與其中。另一方面支持腦啡肽介導鎮痛效應的實驗證據顯示通過蛛網膜下腔注射δ、κ受體激動劑（U50,488H）或腦啡肽酶抑制劑（SCH32615、RB101）均可增強母體妊娠誘導的鎮痛作用。
另外Medina研究證實了孕鼠在妊娠晚期脊髓腰椎區域的強啡肽水平明顯升高。從這些實驗證據可以看出無論是從外周途徑還是脊髓中樞途徑使用阿片受體拮抗劑都可明顯降低甚至抵消母體妊娠誘導的鎮痛程度，因此，外周、脊髓阿片受體的激活共同參與調控妊娠誘導母體全身性的鎮痛效應。除了通過外周阻斷阿片系統的激活之外，國內各學者通過利用放射免疫法直接對母體在妊娠及分娩期間血漿各種阿片肽的水平進行了測定並對其進行分析：妊娠晚期和第一產程中β-內啡肽的升高與產婦大腦中樞疼痛閾值升高有關，強啡肽在妊娠晚期就開始發揮作用，但主要在第二產程在脊髓水平發揮鎮痛效應；而亮-腦啡肽主要產生協同β-內啡肽的鎮痛效應。
2.2性激素調節機制
在妊娠期間，母體的雌激素、孕激素水平變化對於母體和胎兒是非常重要。已有許多學者證明母鼠在妊娠期間循環內性（雌、孕）激素的變化與母體疼痛閾值有相關性；並且對去勢的雌、雄鼠外源性給予17-β-雌二醇和孕酮模擬妊娠（hormone simulated pregnancy,HSP）發現假性妊娠的雌、雄鼠腰椎區域內脊髓強啡肽水平升高並可產生類似於正常孕鼠妊娠誘導鎮痛效應，這表明雌、孕激素誘導鎮痛效應並不針對於特定的性別，而是取決於妊娠期間雌、孕激素變化的趨勢。
研究顯示雖然雌、孕激素誘導鎮痛效應並不針對於特定的性別，但其潛在的神經生物學生物基礎和調節抗傷害性刺激的機制卻不同，實驗證據表明在雌鼠體內，雌、孕激素主要是通過激活脊髓κ、δ受體阿片系統，並與α2去甲腎上腺素系統協同產生鎮痛作用，而去勢雄鼠上進行雌、孕激素模擬妊娠所產生的鎮痛效應是由於激活脊髓阿片κ、μ受體系統的結果，與脊髓阿片δ受體、α2去甲腎上腺素系統無關。
雖然性激素調控母體妊娠誘導鎮痛效應有許多動物實驗證據的支持，但其在人類妊娠模型中實驗證據不足。最近Frolich等的一項前瞻性的隊列研究結果不支持性激素參與調節妊娠鎮痛效應，實驗證據顯示雌孕激素雖在妊娠晚期與產後存在明顯差異，然而測量相應時段母體的熱痛閾值並未發現明顯差異。從Frolich的實驗可看出在人類妊娠模型中妊娠誘導鎮痛效應現象的出現是性激素調控機製成立的先決條件，該項研究中檢測孕婦疼痛閾值的方法過於單一化。這也反映出在人類研究中檢測母體妊娠期間疼痛閾值的變化方法和設計測量時間點等還存在許多不足。
2.3腹部下神經機制
腹部下神經、盆腔內臟神經分別是子宮和子宮頸主要的傳入神經，其可通過背根神經節進入脊髓，而腹部下神經末梢分布區域位於脊髓背角板層I（主要分布特異性傷害感受器神經元：反映疼痛的空間和感覺性質）、V（主要分布非特異性傷害感受器神經元：反映疼痛的強度），這兩個板層主要參與快痛的介導，而脊髓背角板層I、V是強啡肽主要分布的區域，其中板層I又含有豐富的阿片受體。
在妊娠模型或激素模擬妊娠模型中，橫斷母體子宮或子宮頸主要傳入神經會導致母體誘導鎮痛效應程度下降，但不能完全阻斷該鎮痛效應。有研究報導腹部下神經介導母體妊娠誘導鎮痛效應，一方面是由於性激素（雌、孕）下調腹部下神經衝動傳播閾值，增強其神經活性；另一方面是母體在妊娠及分娩期間，腹部下神經末梢分布區域強啡肽水平升高。這些實驗證據表明腹部下神經、盆腔內臟神經、脊髓阿片受體系統以及性激素共同調節母體誘導鎮痛效應。
2.4T細胞介導機制
T細胞是我們最熟知的免疫細胞類群，其主要功能是參與介導免疫反應。正常妊娠的維持需要將胎兒對母體的耐受性與母親對胎兒的免疫反應兩者達至平衡，這一生理過程中已被公認與免疫逃逸的腫瘤在機體病理進展過程相似。研究證據顯示T細胞穩態調節有助於母體妊娠誘導免疫耐受的形成。已有許多學者證明T細胞等免疫細胞參與了各種急、慢性疼痛的調節，局部傷害性刺激或特異性抗原刺激能使CD4+或調節性T細胞中合成的內源性阿片肽釋放並與感覺神經上的阿片受體結合引起局部鎮痛，但若機體免疫系統受抑制時這種鎮痛可被阻斷，這表明體內內源性阿片肽類介導的鎮痛作用依賴於T細胞的反應性。
另外還有研究顯示免疫缺陷的母鼠表現出明顯較低的疼痛閾值，但將免疫正常母鼠的CD4+或調節性T細胞轉移至免疫缺陷母鼠體內，免疫缺陷母鼠的疼痛閾值會恢復至正常。雖然內源性阿片肽介導鎮痛作用依賴於T細胞的反應性，但是阿片受體（尤其是δ受體）同樣也可調節T細胞的增殖和功能；因此兩者之間相互作用，相互影響。最近Rosen在這些實驗證據的基礎上進一步探索了母體T細胞缺陷對妊娠期間母鼠誘導鎮痛效應是否有影響，其研究證明（T細胞缺陷）免疫缺陷的母體在妊娠晚期不能誘導鎮痛效應，但將正常妊娠晚期母鼠中體內脾臟分離後CD4+或CD8+T細胞腹腔注射轉移至體內後，又可重新獲得誘導鎮痛效應的能力，並且還進一步發現正常母鼠和妊娠晚期母鼠的脊髓和背根神經節上Oprm1（μ）、Oprd1（δ）、Opkm1（κ）3種阿片基因的表達也依賴於T細胞的存在，其中Oprd1（δ）阿片基因變化更突出。
由此可見，除了內源性阿片肽介導緩解急、慢性疼痛時具有T細胞依賴性之外，母體妊娠誘導鎮痛中的脊髓阿片肽介導機制同樣也具有T細胞依賴性。
2.5其他機制
Onodera在研究大鼠坐骨神經壓迫的慢性神經病理性疼痛（chronic constriction injury,CCI）模型上研究發現CCI孕鼠脊髓炎性因子表達明顯下降，神經病理性損傷導致的痛覺過敏程度也明顯減弱。從而提出在妊娠這一生理過程可以抑制慢性神經疼痛母鼠脊髓炎性細胞因子水平從而減輕疼痛。
3.總結和討論
已有的實驗證據表明，大部分實驗證據仍是支持母體妊娠誘導鎮痛效應現象的存在，且對於母體來說是一種保護性的防禦反應，這一生理現象一方面可以用來補充解釋在椎管內麻醉中足月產婦所需要的麻醉藥量僅為未妊娠婦女的三分之一的現象；另一方面還可幫助指導孕婦疼痛時鎮痛藥物的選擇。其中布託啡諾（κ受體激動劑）、地佐辛（κ受體激動劑、μ受體阻斷劑）正是符合妊娠婦女誘導鎮痛生理機制的鎮痛藥物，其具有緩解中至重度的疼痛且對呼吸抑制很輕，因此更適用於妊娠婦女的鎮痛用藥。
此外，文獻證據顯示妊娠誘導鎮痛效應的作用機制十分的複雜，脊髓或外周予以δ、κ阿片受體拮抗劑、α2腎上腺素受體拮抗劑、橫斷腹部下神經、母體T細胞免疫缺陷均可導致鎮痛效應被抵消或者銳減，這意味著脊髓、外周阿片肽機制、雌、孕性激素機制、腹部下神經機制及T細胞介導機制是共同去調控母體妊娠誘導鎮痛效應，無論其中哪一個被阻斷或者缺乏，該鎮痛效應都會減輕甚至消失。儘管這幾種機制雖然表面上相互獨立，但它們之間都存在直接或間接的聯繫。
總之，脊髓及外周阿片受體系統激活產生鎮痛效應都完全具有T細胞依賴性，只要母體T細胞缺陷時，性激素、腹部下神經、阿片肽各機制均無法對妊娠鎮痛效應進行調控。四、展望和局限性正常妊娠這一生理過程中已被公認與免疫逃逸的腫瘤在機體病理進展過程相似，研究證據顯示人類絨毛膜促性腺激素、雌激素、孕酮等性激素以及T細胞穩態調節均有助於母體妊娠誘導免疫耐受的形成，而同樣（雌、孕）性激素、T細胞也是妊娠誘導鎮痛效應的重要作用機制。T細胞參與介導妊娠誘導鎮痛效應這一發現拓開了免疫系統方面調控妊娠誘導鎮痛效應新的視野。
在妊娠母體中還存在著多種免疫調節通路以及多種鎮痛通路，那麼母體是否存在某種靶基因或靶蛋白對T細胞、阿片肽或炎症因子調節進一步介導妊娠誘導鎮痛效應值得進一步探究，這對於後期臨床治療妊娠婦女急、慢性疼痛疾病以及分娩鎮痛提供新的鎮痛基因靶點和方法具有重要意義。
從現有母體妊娠誘導鎮痛效應的研究報導，最大的研究不足在於人類妊娠研究，因為妊娠誘導鎮痛效應的觀點在人類妊娠研究還存在著爭議，造成這一分歧主要原因包括：①具有完整妊娠周期的臨床研究較少，大部分只對妊娠晚期及產後1～2天疼痛閾值的檢測，而且有些研究還缺乏對照組設立。②不同臨床研究中使用的疼痛反應評估法不同、疼痛刺激方法不同、測量點不同，疼痛閾值測量缺乏一致性、綜合性；③人類主觀情緒對測量結果的影響。因此妊娠誘導鎮痛效應現象在人類研究中還需要進一步的完善和補充。
來源：譚慧玲,丁振東,鄢建勤,楊勇,李平.妊娠誘導鎮痛效應的研究進展[J].中國疼痛醫學雜誌,2020,26(07):526-530.
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