作者：熊玉晶，徐豔文，中山大學附屬第一醫院生殖醫學中心
子宮內膜炎是子宮內膜受感染後炎症調節紊亂所致的內膜疾病。臨床上可將子宮內膜炎分為急性和慢性，但與不孕症最相關的是慢性子宮內膜炎（CE）。在不孕人群中，CE的發生率高達2.8%~56.8%，其中反覆種植失敗中約為14.0%~67.5%，復發性流產中約為9.3%~67.6%。目前導致CE的病因並不明確，診斷和治療缺乏統一的標準，尚需要在臨床上更加重視CE的診斷，評估其療效，尤其在持續性CE中需加強病因學的研究以進行針對性治療。
1CE的診斷
CE患者的臨床症狀輕微，常表現為無症狀，或陰道異常流血、白帶增多、盆腔痛等，臨床上容易被忽視。因此，目前診斷CE主要依靠實驗室檢查如蘇木精-伊紅（HE）染色和漿細胞染色等，以及通過宮腔鏡直視下觀察子宮內膜的變化。
1.1 漿細胞染色的方法 漿細胞（plasma cell）是B淋巴細胞在抗原刺激下分化增殖而形成的一種不再具有分化增殖能力的終末細胞。在正常子宮內膜中，B細胞佔非常小的比例（＜1%），且位於內膜的基底層。發生CE時，B細胞浸潤和聚集在內膜功能層的間質區域，且可通過腺上皮擴散到腺腔，導致內膜功能層間質區域出現漿細胞浸潤。因此，目前組織學上觀察到子宮內膜間質細胞的間隙有漿細胞浸潤被認為是診斷CE的金標準。除此之外，子宮內膜組織學上的改變還包括黏膜表層水腫樣改變、間質細胞密度增加、腺上皮細胞和間質中纖維母細胞的成熟分離。
起初，病理學家採用HE染色的方法尋找子宮內膜間質漿細胞。漿細胞的典型特點是胞體大，核漿比大，胞核偏心，鹼性細胞質，胞核中的異染色質呈輪輻狀排列。因其形態與子宮內膜中間質纖維細胞和單核細胞的形態相似，所以很難區分。另外，分泌期子宮內膜也有表面水腫、間質細胞密度增加的特點，因此在分泌相內膜中更難辨別出漿細胞。
採用跨膜硫酸乙醯肝素蛋白多糖（CD138）作為漿細胞的特異性標誌物進行免疫組織化學（IHC）染色是目前診斷CE最可靠的方法。相比於傳統的HE染色，漿細胞染色診斷CE的敏感度和準確度明顯提高。不同經驗的病理科醫生採用CD138診斷CE的符合率（96%）優於傳統的HE染色診斷CE的符合率（68%）。
1.2 漿細胞染色和計數的爭議 儘管對內膜的漿細胞染色和計數是目前診斷CE的金標準，但仍有諸多爭議。
1.2.1 著色 子宮內膜上皮細胞的質膜上亦能表達CD138，IHC染色過程中CD138抗體也能使部分上皮細胞著色，可能會導致過度診斷。
1.2.2 染色流程 目前在國際上尚沒有統一的標準來規範IHC染色的流程。IHC染色的操作細節可能直接影響CE的診斷。因此，需要規範IHC染色的流程以提高不同實驗室診斷CE的可比性。
1.2.3 子宮內膜活檢的時機、內膜組織的大小和位置 這些也是富有爭議的。多個研究發現，增殖期內膜CE的診斷率明顯高於分泌期內膜，可能是因為分泌期內膜功能層較厚，子宮內膜活檢時並不能全部取到靠近基底層部位的內膜，而漿細胞多位於靠近子宮內膜基底層的部位，因此導致分泌期CE的診斷率偏低。其次，正常女性分泌期子宮內膜與CE患者子宮內膜病理改變相似，即腺上皮水腫樣改變和間質細胞密度增加，因此增加了辨別漿細胞的難度。另外，對於子宮內膜薄的患者，如果活檢得到的子宮內膜組織少也會導致CE漏診。
1.2.4 計數方法 目前國際上沒有統一的標準來規範漿細胞的計數方法。儘管多數情況下，組織學上發現間質細胞間隙漿細胞浸潤即可診斷CE，但正常子宮內膜間質細胞間在沒有炎症反應發生的情況下偶爾也會有少量漿細胞浸潤。Bayer-Garner等認為，至少1/3的內膜組織切片上有多於5個漿細胞浸潤才能診斷CE，但是目前大部分研究均採用1個高倍鏡視野下至少1個漿細胞的標準診斷CE。
1.3 宮腔鏡輔助診斷CE 宮腔鏡也是診斷CE的方法之一。宮腔鏡下CE患者子宮內膜的表現包括：局灶或瀰漫性腺體周圍充血，形成典型的草莓徵；間質水腫（增殖期子宮內膜蒼白增厚）；多發小型內膜息肉（帶蒂、伴黏膜層血管突起，直徑小於1mm）。大約50%~67%伴有反覆種植失敗或復發性妊娠丟失的CE患者中子宮內膜呈現多發性內膜息肉的特徵，大約65%的CE患者子宮內膜伴有草莓徵。最新的一篇回顧性研究發現，宮腔鏡診斷CE的敏感度僅達59.3%，特異度為69.7%，相比於漿細胞染色法診斷CE，其準確度僅為67%。另一方面，宮腔鏡直視下診斷CE具有主觀性，其準確度與臨床醫生的經驗有很大關係。因此，宮腔鏡檢查可以輔助診斷CE，但是不能代替漿細胞染色的方法來診斷CE。
2CE的高危人群
由於CE的診斷需要進行有創的子宮內膜活檢，因此了解CE的高危因素對臨床醫生選擇檢測人群尤為重要。
首先，慢性盆腔炎性疾病的高危因素可能也是CE的高危因素，如長期或者短期放置宮內節育器是CE發生的獨立高危因素之一，即使取出宮內節育器之後仍有持續性CE發生的可能。Kitaya等通過回顧性分析26例CE和208例非CE患者的臨床特徵發現，CE患者中自然分娩次數和盆腔炎性疾病史明顯較非CE患者多，說明兩者是影響CE發生率的危險因素。但由於該研究納入研究的樣本量小，尚需擴大樣本量來證實。
子宮內膜息肉與CE發生有著密切的關係。Carvalho等研究發現，不孕女性中，CE患者子宮內膜中炎症反應導致內膜功能層血管生成豐富，進而促使多發內膜息肉的形成。因此，單純的子宮內膜息肉摘除並不能改善不孕女性妊娠結局。在2005年的一項研究中，Cicinelli等發現，宮腔鏡下提示多發子宮內膜息肉患者中，高達93.7%的患者組織學上診斷為CE，明顯高於無多發內膜息肉的患者中CE的發生率。Resta等發現，CE患者子宮內膜的炎症表現越重，則宮腔鏡下見子宮內膜息肉的個數越多，說明子宮內膜息肉的發生與內膜的炎症反應密不可分，而CE正是子宮內膜的慢性炎症改變。
子宮內膜異位症也是CE發生的另一個獨立高危因素。Takebayashi等分析了28例CE患者和43例非CE患者數據發現，CE患者中子宮內膜異位症的發生率明顯高於非CE患者（64.29% vs. 37.21%，P=0.026）。Cicinelli等基於多元回歸分析的方法發現，子宮內膜異位症患者比對照組CE的發生率高2.7倍。
另外，還有研究發現，陰道炎、子宮內膜增生症、黏膜下子宮肌瘤、子宮內膜結核和內膜骨質化生與CE相關，但年齡、BMI、妊娠次數，包括剖宮產、人工流產、自然流產、早產、異位妊娠和葡萄胎妊娠等次數以及口服避孕藥時間均不是影響CE發生的獨立因素。
3CE的病原體
一般認為，針對病原體用藥以控制慢性炎症是最合理的治療方法，但目前通過病原體檢測以鑑定CE的致病微生物非常困難。首先，正常無症狀女性的宮腔內也可發現微生物，主要原因可能是宮頸黏液栓並不能完全隔離細菌，而子宮蠕動時有可能將細菌從陰道易位到宮腔。其次，通過組織培養及PCR的檢測方法，僅能檢測到一半不孕合併CE患者內膜中的微生物。另外，組織培養過程中可能由於部分條件致病菌的優勢生長造成誤判。
目前在CE患者宮腔內檢測到的微生物包括常見的細菌如鏈球菌、大腸埃希菌、糞腸球菌和葡萄球菌，支原體如生殖支原體、人型支原體和解脲支原體，以及變形桿菌屬、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、加德納菌和酵母菌等。即使在CE患者宮腔內檢測到微生物，也難以確定其是否是CE的真正病因。例如乳桿菌是陰道的優勢菌群，Kitaya等採用組織培養的方法發現，CE患者宮腔內乳桿菌的含量明顯較非CE患者低，但Fang等採用16SrRNA測序的手段檢測到CE患者宮腔內乳桿菌的含量明顯較非CE患者升高。Liu等採用同樣的方法研究發現，CE患者宮腔中戴阿利斯特桿菌、雙歧桿菌、普雷沃菌、加德納菌和厭氧性球菌的含量顯著比非CE患者高。
以上病原體的研究提示，CE的病理改變可能不僅僅是某一種病原體感染導致。Li等等通過檢測524例反覆助孕失敗患者子宮內膜中免疫相關細胞發現，CE患者子宮內膜中CD68+巨噬細胞、CD83+成熟樹突狀細胞（mDCs）、CD8+T細胞和調節性T細胞（Treg）的比例明顯高於非CE患者，而經抗生素治療後CE轉陰的患者中，比例升高的免疫細胞均下降至正常比例。由此可見，在CE的炎症反應中，除了感染的病原體，機體的免疫相關細胞及因子也發揮著重要的作用。
4CE的治療
與其他慢性炎症類似，CE改變了內膜中免疫細胞、上皮細胞和間質細胞的分布和功能，從而可能干擾蛻膜化進程，影響子宮內膜容受性，造成反覆種植失敗和復發性流產。
目前CE的主要治療方法是口服抗生素治療，一線用藥是廣譜抗生素——多西環素。有文獻報導，經多西環素（200mg/d）治療14d後，CE的治癒率達92.3%（108/117），剩餘9例患者採用左氧氟沙星（400mg/d）和甲硝唑（500mg/d）聯合用藥治療14d，總體的治癒率達99.1%。
也有國外學者根據子宮內膜病原體檢測的結果對CE患者進行針對性的抗生素治療，如採用阿莫西林聯合克拉維酸治療革蘭陽性菌，採用環丙沙星治療革蘭陰性菌，對於病理上診斷為CE但內膜病原體培養為陰性者，則採用環丙沙星、多西環素和甲硝唑3種抗生素聯合治療。在該研究中，28%（17/61）的患者通過第1療程的抗生素治療治癒，23%（14/61）和25%（15/61）的患者分別通過第2療程和第3療程治癒。餘25%（15/61）的患者對第3療程的重複給藥不敏感，即持續型CE。作者發現，經抗生素治癒的CE患者（46例）其臨床妊娠率比持續型CE患者（15例）高32%，但目前關於持續型CE患者對藥物不敏感的機制尚不清楚。
目前CE相關的研究尚存在以下問題：（1）缺乏前瞻性隨機對照研究。（2）樣本量小，研究
結果可靠性低。（3）各中心診斷和治療CE沒有統一標準。（4）缺乏關於持續性CE的耐藥機制和治療方面的研究。
Vitagliano等在一項薈萃分析中總結了在反覆種植失敗患者中抗生素治療對CE患者體外受精（IVF）妊娠結局的影響，納入5項研究（3項前瞻性研究，2項回顧性研究）共796例患者。在抗生素治療方面，其中2項研究根據內膜微生物培養的結果針對性選擇抗生素進行治療，另外3項研究均採取經驗性治療。一線用藥為多西環素或者環丙沙星及甲硝唑聯合用藥。作者發現，抗生素治療1個周期直接行胚胎移植不能明顯改善反覆種植失敗合併CE患者的妊娠結局，但是胚胎移植前病理檢查提示，CE治癒患者比持續性CE患者的活產率（OR6.81）、臨床妊娠率（OR 4.02）和胚胎植入率（OR3.24）均顯著提高。該薈萃研究的結果提示，抗生素治療CE可能在一定程度上改善妊娠結局，但具體的用藥方案、治療人群以及持續性CE的處理仍有待商榷。
綜上所述，CE的臨床症狀不明顯，容易被臨床醫生忽視，但是近年來越來越多的研究發現，CE與不孕、IVF不良妊娠結局等有著密切的關係。
目前CE的診斷方法和診斷標準尚不統一，亟待更準確、無創的診斷方法以及國際統一的診斷標準。隨著16SrRNA基因序列分析技術的發展和普及，CE患者子宮內膜的特異性病原體有可能被檢測出來，從而有望對持續性CE患者進行針對性治療。加強CE炎症通路調節機制以及機體對CE免疫應答的相關研究，將有助於臨床上進一步完善CE的診斷和治療。
參考文獻略.
來源：熊玉晶，徐豔文，不孕症合併慢性子宮內膜炎的診治[J],中國實用婦科與產科雜誌,2020,36(6):488-491
(本網站所有內容，凡註明來源為「醫脈通」，版權均歸醫脈通所有，未經授權，任何媒體、網站或個人不得轉載，否則將追究法律責任，授權轉載時須註明「來源：醫脈通」。本網註明來源為其他媒體的內容為轉載，轉載僅作觀點分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時聯繫我們。)