譯者：賈瀛嫻1劉陽2
單位：1.浙江大學醫學院附屬婦產科醫院
2.上海市第一婦嬰保健院
摘要
研究目的：本研究的目的是比較高強度聚焦超聲（HIFU）和腹腔鏡切除術（LE）在子宮腺肌病合併不育症患者中的治療效果。
材料與方法：回顧性分析2012年1月至2017年1月在中南大學湘雅三院接受HIFU（50例）或LE（43例）治療的子宮腺肌病合併不孕症的患者93例。比較HIFU組和LE組的臨床特徵，包括：痛經程度（疼痛評分）、月經過多程度評分、生殖結局、妊娠分娩併發症，不良反應，手術併發症以及其他臨床指標。
研究結果：在93例患者中50例接受HIFU治療，43例接受LE治療。HIFU和LE治療均可顯著緩解痛經和月經過多。HIFU組患者總住院時間短於LE組患者。HIFU組和LE組均未發生嚴重併發症。最重要的是，接受HIFU治療的患者的妊娠率和自然受孕率明顯高於接受LE手術的患者。值得注意的是，在HIFU治療組中，瀰漫性子宮腺肌病病變患者術後妊娠率明顯低於局灶性子宮腺肌病患者。
結論：HIFU是一種安全有效的方法，可作為腺肌病患者的治療選擇。與LE相比，HIFU治療具有更好的術後生殖結局。應鼓勵HIFU治療並在臨床實踐中實施。
前言
子宮腺肌病是一種常見的婦科病，發生於正常子宮內子宮內膜腺體和間質生長入子宮肌層。它在育齡婦女中相對常見，發病率為8％-27％。子宮腺肌病的症狀包括：繼發性痛經、月經量增多、經期延長、子宮增大。儘管子宮腺肌病與不育之間的關係尚不清楚，但近來臨床證據表明，子宮腺肌病對生育能力有不利影響。子宮切除術和腹腔鏡切除術（LE）等外科治療以及包括口服避孕藥和孕激素在內的激素治療被廣泛用於治療子宮腺肌病。
高強度聚焦超聲（HIFU）是一種新近引入的醫學方法，被廣泛用於治療子宮腺肌病。它依靠高度聚焦的超聲能量以無創、無血的方式精確破壞腺肌瘤病灶。HIFU治療的患者已顯示出子宮腺肌病症狀的明顯緩解，並且在治療後恢復了較高的妊娠率。然而，HIFU的臨床結局和安全性還未在子宮腺肌症合併不孕症患者中進行評估。
方法學
研究類型：
回顧性研究
研究對象：
納入標準如下：（1）年齡在23-45歲之間，（2）根據Gunther和Walker提出的標準診斷子宮腺肌病，（3）明確的不孕症（未採用計生措施的情況下，規律性生活一年以上未孕），（4）基於超聲檢查，適合HIFU治療的腺肌瘤病灶，（5）肝腎和心臟功能正常。排除標準如下：（1）腹部或盆腔手術史，（2）卵巢功能異常引起的不孕症，包括卵巢功能不全。
超聲引導下高強度聚焦超聲治療
治療前一天，給予患者清洗灌腸、留置導尿管。高強度聚焦超聲消融術前，在宮腔鏡指導下進行診刮，排除子宮內膜病變。治療中採用芬太尼和咪達唑侖鎮靜止痛，鎮靜程度維持在Ramsay評分3-4，並監測心率、呼吸率和血壓。使用JC-200聚焦超聲腫瘤治療系統進行治療。治療設備距子宮內膜和漿膜的距離大於15mm。HIFU聚焦層之間的距離設置為5mm。使用的輸出功率為400W。根據患者的反應和灰度變化調整治療的部位和強度。根據灰度值終止治療，然後術中進行對比增強超聲檢查。治療後用冰凍生理鹽水衝洗膀胱。術後鼓勵患者進食大量流食，臥床休息2小時，觀察24小時後出院。
腹腔鏡手術治療
在全身麻醉的情況下，病人取膀胱截石位，常規消毒鋪單，建立氣腹、穿刺。腹腔鏡下子宮體注射催產素（20U），並用電凝鉤在子宮肌層縱向切開，直至到達腺肌瘤。鈍性分離腺肌瘤表面後，切除子宮腺肌瘤，並連續縫合。經生理鹽水衝洗盆腔後，觀察無活動性出血後，排氣、關閉腹腔。
術後管理
HIFU或LE組患者均給予轉經後第一天行3.75mg醋酸亮丙瑞林皮下注射，每28天注射一次，共4-6次。
隨訪
於治療後的1、6和12個月隨訪，以監測不良反應和手術併發症。通過視覺模擬量表（0-10級，評分越高，表明疼痛越嚴重）評價術後痛經緩解程度。通過子宮肌瘤症狀和生活質量調查表（UFS-QOL）—5點分類量表（1.未受影響；2.輕度增加；3.中度增加；4.重度增加；5.極重度增加）評估月經量減少程度。使用超聲測量子宮大小並使用以下公式計算子宮體積：0.523×前後直徑×橫向直徑×宮頸長度。為了監測HIFU或LE治療患者的生殖結局，記錄了治療後妊娠女性的百分比、妊娠時間、分娩方式和妊娠期併發症。
統計分析
Mann-WhitneyU檢驗或Fisher精確檢驗比較HIFU組和LE組之間的臨床參數。WilcoxonRankSum檢驗比較每組不同時間點之間的差異。單因素和多因素logistic回歸分析和卡方比較HIFU和LE組患者的風險和影響因素。p值
結果
患者特徵
研究共納入93位患者，其中50例接受HIFU，43例接受LE治療。治療前，HIFU組和LE組患者間年齡、體重指數、痛經程度和月經過多程度、血紅蛋白水平、子宮體積和不孕時間無統計學差異（表1）。
HIFU治療及不良反應
HIFU組所有患者均接受單次治療。中位治療時間為53分鐘（IQR35–92.5）。平均超聲功率的中位數為400W（IQR350-400），超聲能量的中位數為131.6kJ（IQR72.1–240.5）。住院時間的中位數為5.0天（IQR4-6）。9例患者術後出現腹痛，口服消炎痛24h內消退。2例患者術後出現腰背痛,經靜脈注射地塞米松10mg後3天內症狀緩解。未觀察到嚴重併發症，包括皮膚燒傷或神經損傷。
LE治療和不良反應
LE組未出現腸道損傷等併發症，月經量中位數為50ml(IQR20-150)，住院時間的中位數為7天(IQR6-8)。
隨訪
在HIFU治療的50例患者中，47例有不同程度的痛經。在接受LE治療的43位患者中有21例痛經。隨訪數據顯示，從術後1個月開始，HIFU和LE治療組的痛經疼痛均明顯減輕（表2）。此外，在3次隨訪中，接受HIFU治療的患者的疼痛評分略低於接受LE的患者。但是，HIFU組和LE組之間未見統計學上的顯著差異（表2）。
術前HIFU組33例、LE組6例月經量過多。治療後，兩組患者的經量增多程度均隨時間顯著降低（表3）。
生殖結局
HIFU治療後26例患者成功妊娠，總妊娠率為52％（表4）。從手術到懷孕的平均時間為10個月（7-31個月）。在26例患者中，6例為經陰道分娩，12例剖宮產，3例流產，3例自然流產，2例人工流產（其中1例因心臟病終止妊娠，1例因放射線照射終止妊娠）（表4）。值得注意的是，2名具有自然流產史的患者在HIFU治療後懷孕並成功分娩。LE組中有13例患者成功妊娠，總妊娠率為30.2％。其中，7例陰道分娩，5例剖宮產，1例自然流產（表4）。
妊娠和分娩期併發症
在HIFU組中，共5名患者（10％）發生妊娠併發症，2例胎盤植入（4％），其中2例產後出血（4％），1例（2％）胎膜早破導致34周分娩。在LE組中共3例患者出現妊娠併發症，其中2例胎兒窘迫（4.6％）和1例（2.3％）胎盤植入，這3例均進行剖宮產，未發生產後出血。
HIFU治療後影響生殖結局因素的Logistic回歸分析
研究發現患者的年齡、子宮體積、子宮位置、灰度變化、消融率和超聲功率與生殖結局無顯著相關。但是病灶位置和子宮腺肌病的類型（局部性vs.瀰漫性）對生殖結局有顯著影響。子宮後壁子宮腺肌病患者的術後生殖結局優於子宮前壁或子宮側壁子宮腺肌病患者。此外，與局灶性腺肌病相比，瀰漫性腺肌病患者的生殖結局改善較低（表6），局灶性子宮腺肌病患者的妊娠率顯著高於瀰漫性子宮腺肌病患者（表7）。
討論
HIFU使用引導超聲能量消融腫瘤組織而不損傷周圍組織。因此，對於包括前列腺腫瘤和子宮肌瘤在內的實體腫瘤，被認為是一種安全和非侵入性的治療方法。子宮腺肌症是一種婦科疾病，具有子宮內膜組織錯位於子宮肌層的特徵，症狀包括：痛經和月經過多。此外，最近研究表明子宮腺肌病對婦女的生育能力有不利影響。在這項研究中，我們試圖比較HIFU和LE幹預對子宮腺肌病合併不孕症患者的療效和妊娠結局。結果顯示，患者的主要症狀（包括痛經和月經過多）在HIFU治療後緩解(表2和表3)。最重要的是，在HIFU接受LE治療的患者的妊娠率明顯高於接受LE治療的患者(表4)。此外，與瀰漫性子宮腺肌病相比，局灶性子宮腺肌病患者在HIFU治療後有更好的臨床結局(表6和表7)。總之，我們的研究表明HIFU是一種很有前途的治療方法，用於治療子宮腺肌病合併不孕症患者的生育要求。
子宮腺肌病已被認為與流產風險增加和自然受孕機會減少有關，是不孕症的主要因素之一。一項對171名婦女的研究表明，子宮腺肌病患者的流產率明顯高於非子宮腺肌病婦女。納入11項比較研究的meta-analysis發現，患子宮腺肌病的婦女植入率、臨床妊娠率和活產率較低。機制研究揭示了子宮腺肌病可能對生殖結局產生不利影響的幾種潛在機制。首先，Kido等人發現子宮腺肌症患者中子宮蠕動受到抑制，精子運輸受阻，導致不孕。其次，子宮腺肌病患者腹腔液中IL-6、IL-8、TNF-α和活性氧分子水平較高。這些高水平的免疫炎症細胞因子可能導致卵巢功能障礙和精子質量受損，從而導致不孕。此外，患有子宮腺肌症患者的孕激素受體表達水平較低，而孕激素受體是子宮容受性所必需的。
藥物治療和切除手術是子宮腺肌病最常見的治療方法。促性腺激素釋放素激動劑，已被證明能提高子宮腺肌病患者的妊娠率，被廣泛應用。然而，GnRH-a的高復發率和不良反應限制了它的適用性。經典的子宮腺肌病的手術治療，包括腹腔鏡子宮腺肌病病灶切除術，可能存在子宮破裂風險和術後恢復時間較長等缺點。儘管子宮切除術被認為是治療子宮腺肌病最有效的方法，但是它並不適合有生育要求的患者。
HIFU作為一種非侵入性治療已被證明可以改善子宮腺肌病患者的妊娠結局。然而，它對子宮腺肌症合併不孕症患者妊娠結局的影響尚不清楚。研究結果表明，HIFU是子宮腺肌病患者安全有效的治療選擇。此外，HIFU治療與LE治療相比，妊娠結局明顯更好。通常，經典手術治療有子宮破裂的高風險。在這項研究中，在接受HIFU治療的患者未發現子宮破裂，也沒有在分娩過程中發生子宮破裂(表5)。因此，HIFU將是子宮腺肌病患者可靠的治療方式。
Lynn和Putnam在1942年首次報導了HIFU的使用。在他們的研究中，使用高頻和短波長超聲波精確地消融大腦的特定區域，並以非常低的非靶向性破壞。隨後，HIFU被用於治療子宮肌瘤患者。一項使用UFS-QOL問卷評估HIFU治療子宮肌瘤患者臨床結局，結果表明HIFU是一種節約成本和有效的子宮肌瘤的治療方式。Zou等人指出，19.2%的患者(78/406)有子宮肌瘤，既往有異常妊娠史的患者在HIFU治療後成功妊娠，這表明HIFU可能是不孕症的一種選擇。最近，HIFU的應用已經擴展到治療子宮腺肌病患者。Zhang等人發現HIFU能有效地減少局灶性或瀰漫性子宮腺肌病患者痛經和月經過多的症狀。Yang等人觀察到，聯合使用HIFU、GnRH-a和左炔諾孕酮宮內節育系統LNG-IUS(levonorgestrel-containing intrauterine system)，可以顯著減少重度子宮腺肌病患者的痛經和月經過多。這種聯合治療3個月後，HIFU治療的患者的平均子宮體積減少到正常大小。Ye等人報告說83.7%(170/203)子宮腺肌病患者在HIFU治療後痛經完全緩解。在本研究發現，HIFU治療可顯著降低子宮腺肌症患者痛經、月經過多的嚴重程度評分。HIFU治療對痛經和月經過多的緩解效果較LE稍好(表2和表3)。
由於HIFU可以在超聲引導下精確切除子宮腺肌病變，並將對周圍肌層的損傷降至最低，因此被認為是子宮腺肌病患者的一種保留生育能力的治療方法。迄今為止，許多研究報導HIFU治療不會損害妊娠結局，與妊娠率和活產率的增加有關。Zhou等人對68例有生育要求的子宮腺肌病患者進行了HIFU治療。研究發現79.4%(54/68)的患者成功妊娠，活產率為38.9%(21/68)。在我們的研究中，HIFU治療後有不孕症的子宮腺肌病患者中有52％（26/50）成功妊娠，活產率為36％(表4)。值得注意的是，2例既往有自然流產史的患者在接受HIFU治療後也成功妊娠並順利分娩。與接受LE治療的患者相比，接受HIFU治療的患者有更高的妊娠率和更短的術後至成功妊娠的時間(表4)。
有趣的是，單變量logistic回歸模型分析表明，子宮腺肌病病變的位置和擴散程度影響HIFU治療後的妊娠率。子宮後壁腺肌病患者(67.9%)的妊娠率高於前壁腺肌病患者(30.8%)和側壁腺肌病患者(33.3%)。局灶性子宮腺肌病患者的妊娠率(70%)也高於瀰漫性子宮腺肌病患者(40%)(表6)。多變量logistic回歸模型分析也證實HIFU治療後瀰漫性子宮腺肌病患者的妊娠率較低(表7)。這一結果與先前的研究一致，該研究表明瀰漫性病變需要更大的消融區，導致導致子宮內膜更嚴重的燒灼，減少宮腔體積。
總之，HIFU是一種安全有效的治療方法，可以減輕子宮腺肌病的症狀，包括痛經和月經過多。此外，對於子宮腺肌病合併不孕症患者而言，HIFU是一個比LE更好的選擇，因為它可以獲得更高的受孕率和活產率。在臨床實踐中應鼓勵和實施HIFU的治療。
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責任編輯：Janice