淺談超聲消融對女性生殖內分泌的影響：子宮內膜和卵巢功能的變化
2020-11-01 來源：生殖醫學雜誌
作者：甘靜雯，孫愛軍,中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科
超聲消融（ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄａｂｌａｔｉｏｎ，ＵＡ）利 用 超 聲 波的能量無創性地實現病變組織的熱消融，在婦產 科學尤其是子宮肌瘤的治療上受到關注，已有大量 研究顯示 ＵＡ 能 夠 減 小 子 宮 肌 瘤 的 體 積 且 能 緩 解 相關症狀［１］。而超聲波對女性生殖器官有何影響是 一個很重要的問題，隨著二胎開放、孕婦高齡化等現 象的出現，我們需要尋找對生殖功能影響較小的治 療方式。早先利用超聲波終止恆河猴妊娠後發現術 後恆河猴的生殖細胞、生殖器官等均未受到明顯影 響［２］。最近臨床 試 驗 表 明，ＵＡ 不增加自然流產或 妊娠併發症，說明 ＵＡ 治療婦科疾病是有妊娠意願 患者的可選方式［３］。 子宮和卵巢不僅是女性重要的生殖器官，更是 參與神經內分泌軸調節的重要環節，完整的子宮內 膜以及正常的卵巢功能是女性完成生殖功能必不可 少的兩個 關 鍵 因 素。由 於 盆 腔 空 間 的 有 限 性，ＵＡ 治療婦產科疾病極有可能對鄰近目標區域（靶區）如 子宮內膜、卵巢造成損傷。本文將圍繞 ＵＡ 術對患 者子宮內膜和卵巢功能的影響，以及有妊娠意願的 絕經前患者 ＵＡ 術後的妊娠結局情況進行綜述。
一 超聲消融（ＵＡ）概述
ＵＡ 是通過醫學影像技術的引導，利 用 超 聲 波 在軟組織中的良好穿透性及其能量沉積性，將體外 低強度的超聲波聚焦在靶區從而熱消融靶組織的一種非侵入 治 療 技 術。其原理是利用超聲波的熱效 應、機械效應、空化效應使體內靶組織、細胞及分子 的功能和結構狀態產生生物學效應。在計算機的控 制下，消融焦點可以經歷點、線、面、體的範圍變化， 精確地將高能量聚集並使靶區的溫度瞬間上升至 ６５℃以上從而導致靶組織的凝固性壞死、質膜破碎、 蛋白變性、組織間液／細胞間液及氣體分子等形成氣 泡，收縮膨脹以致爆破產生能量導致焦點內的細胞 損傷、壞死而焦點外的組織無明顯損傷，因此這種技 術也叫做 高 強 度 聚 焦 超 聲 （ｈｉｇｈｉｎｔｅｎｓｉｖｅｆｏｃｕｓｅｄ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ＨＩＦＵ）［４］。 自１９９７年 重 慶 誕 生 了 第 一 臺 ＨＩＦＵ 設 備 後， ＵＡ 治療技術憑藉其創傷小、無須住院治療、無須麻 醉 （僅需少量鎮靜劑）、無離子輻射、定位準確和療 效明顯等優點越來越受到臨床醫師的重視［５］。在婦 產學科中 ＵＡ 技術的臨床運用有著廣闊的前景，目 前在子宮肌瘤／子宮腺肌病、子宮內膜異位症、慢性 宮頸炎以及部分外陰病變的治療中已取得一定的成 果［４］。儘管 ＵＡ 技術的安全性和有效性已經獲得了 廣泛的認可，但仍有一些問題需要深入研究。當聲 波經過各組織的界面時，會因為各界面的聲阻抗不 同（反射、散射和折射），使局部組織吸收一定的能量 而引起溫度升高，因此在 ＵＡ 治療婦科疾病的過程 中難免會對臨近或處於聲道場內的非靶向組織造成 影響。ＵＡ 術後常見的併發症如疼痛、皮膚損傷、低 熱、陰道流液和（或）流血、骶尾及下肢不適等已有諸 多報導，但關於 ＵＡ 術對患者子宮內膜以及卵巢功 能的影響仍所知甚少，尤其是對處於育齡期且有生 育需求的女性而言［６］。
二 ＵＡ 術後對患者子宮內膜的影響
子宮內膜形態學變化：子宮內膜是一種多細 胞組織，主要是由腔上皮、腺上皮、間質細胞以及免 疫細胞組成，近年來也有研究提出子宮內膜中存在 幹／祖細胞［７］。月經期間子宮內膜上 層 的 功 能 層 隨 性激素的變化而脫落，而未脫落的基底層內的內膜 幹細胞隨後分化出新細胞，新細胞在激素作用下增 殖形成新的５～７ｍｍ 的功能層。當子 宮 內 膜 基 底 層受損或子宮內膜細胞微環境改變時，會造成子宮 內膜再生障礙，宮腔粘連甚至形成瘢痕影響受精卵 的植入 及 著 床 導 致 女 性 不 孕 或 反 復 流 產。在 ＵＡ 治療子宮內膜疾病的過程中，超聲通道不可避免地 經過子宮內膜，增加了其受到致命熱劑量輻照的風 險，且超聲波作為一種物理因子可以導致子宮內膜 腺體結構破壞、上皮細胞微絨毛減少或消失、線粒體 以及內質網受損，從而對子宮內膜產生可逆或是不 可逆的損傷。如何判斷子宮內膜尤其是基底層的損 傷程度，成為 了 評 估 ＵＡ 對 生 殖 影 響 的 重 要 問 題。 李權［８］根據宮腔鏡檢查及免疫組化的結果提出 ＵＡ 會造成內膜表面部分缺損、充血及間質水腫，但３個 月後可完全消失。肖進蕾等［９］通過超聲觀察了 ＵＡ 治療子宮肌瘤術後１個月患者的子宮內膜厚度及三 線徵形態與健康體檢婦女的差異，結果提示 ＵＡ 治 療對子宮內膜形態並無顯著性影響（Ｐ＞０．０５）。田 仕娟等［１０］報導的 ＵＡ 術後２４ｈ內患者子宮內膜基 本無損傷的結論與之相一致。但也有部分研究提示 ＵＡ 治療子宮肌瘤可能會損傷子宮內膜基底層。吳 光平等［１１］報導了子宮肌瘤患者 ＵＡ 術後陰道排液 及月經量異常減少的症狀，儘管這些症狀均在術後 一定時間恢復，但該結果仍提示 ＵＡ 有可能損害基 底層，導致 子 宮 內 膜 再 生 障 礙 從 而 造 成 月 經 異 常。 Ｋｉｍ 等［１２］回顧性研究發現，經 ＵＡ 治療黏膜下子宮 肌瘤的患者在術後２４ｈ磁共振評估顯示４３．６％的 患者存在子宮內膜損傷，術後１２個月時仍有７．７％ 的患者存在 子 宮 內 膜 損 傷。提 示 ＵＡ 治 療 粘 膜 下 肌瘤時更易出現子宮內膜損傷，且可能造成基底層 的不可逆損傷，導致部分內膜損傷不能在術後一定 時間內恢復。以 上 研 究 說 明 ＵＡ 可 能 會 損 傷 子 宮 內膜功能層，但基本保留了子宮內膜的正常形態。
子宮內膜血流變化：子宮內膜良好的充血狀 態是胚胎著床的關鍵因素，而 ＵＡ 術造成的高熱刺 激可能引起血管閉塞及壞死［１３］。李遠明等［１４］報 道 了 ＵＡ 術後３個月患者子宮內膜血流狀態無明顯改 變。趙巧霞等［１５］比 較 了 超 聲 消 融 組（ＵＡ 組）和 宮 腔鏡／腹腔鏡組（對照組）術後３個月患者子宮內膜 及內膜下動脈血流等參數，結果顯示 ＵＡ 組術後所 有指標均顯著優於對照組（Ｐ＜０．０５）。以上研究說 明 ＵＡ 治療肌瘤可能不會損傷內膜血流狀態，而術 後患者子宮內膜供血的改善可能與肌瘤消融壞死排 出後內膜血管受到的壓迫減小有關。
子宮內膜性激素受體變化：以 往 研 究 認 為， 性激素受體在子宮內膜的正常表達是子宮內膜分泌 激素及細胞因子等物質的關鍵因素，而最新研究指 出，雌激素受體α（ＥＲ－α）也在內膜幹細胞（ＥＮＳＣｓ） 上表達，提示性激素受體的正常表達可以影響ＥＮＳＣｓ 的再生修復潛能［１６－１７］。儘管 ＵＡ 術後使得靶區內的 激素受體結構破壞、細胞活性喪失，但靶區外０．５ｃｍ、１．０ｃｍ 及１．５ｃｍ 處的 ＥＲ及孕激素受體（ＰＲ）的表 達與治療前無顯著差異，提示 ＵＡ 對 靶 區 外 ＥＲ 和 ＰＲ的表達無明顯影響［１８］。在性激素水平不變的情 況下子宮內膜仍然對其有良好的反應性，能夠正常 增生並達到生理厚度［８］。 綜上所述，現有的大部分研究均認可了 ＵＡ 治 療的安全性，認為 ＵＡ 治療不會造成不可逆性的子 宮內膜損傷。這可能與育齡期婦女體內正常或偏高 的激素水平有關，子宮內膜性激素可以使受損的子 宮內膜較快 修 復。如 何 規 範 使 用 ＵＡ 從 而 減 少 甚 至避免其對患者子宮內膜尤其是基底層的損傷，成 為了研究者們探索的目標。有學者提出子宮前壁肌 瘤 ＵＡ 治療 焦 點 距 離 子 宮 內 膜 的 安 全 距 離 應 大 於 １８ｍｍ，子宮後壁肌瘤的 ＵＡ 治療焦點距離則應大 於２０ｍｍ［１９］。早期的 ＵＡ 治療應多使用超聲引導， 超聲可以通過聲像圖的灰度變化來判斷聚焦位置以 及消融效果。然而聲像圖的清晰度不足、視野有限 和無法測溫 等 也 局 限 了 ＵＡ 治 療 的 穩 定 性 和 安 全 性。而磁共振成像（ＭＲＩ）實時測溫、軟組織解析度 高且成像視野較大的 優勢使其近年來備受 重 視。 ＭＲＩ能夠清晰的顯示內膜基底層和子宮肌層最 內 側的分界，可以希冀其為基底層的損傷分級提供影 像依據［２０］。此 外，隨著子宮內膜幹 細胞的深入研 究，細胞表面標記物的測定也許能在定量評估基底 層損傷方面提供幫助［１６］。
三 ＵＡ 術後對患者卵巢功能的影響
卵巢超聲檢測指標的變化：卵巢功能又稱為 卵巢儲備，是指卵巢產生卵母細胞質量和數量的潛 能。卵巢功能的維持應從兩個方面考慮：卵巢組織 是否過多損傷以及卵巢血管是否受到影響。處於狹 小盆腔中的卵巢在 ＵＡ 術中可能會受到超聲輻照、 能量聚集、熱傳導等影響。由於卵巢對溫度變化高 度敏感，所以明確卵巢功能是否受損需要實時、準確 的評估指標。目前以卵巢超聲（卵泡計數、卵巢體積 和卵巢基質血流）結果作為評估指標的研究仍比較 少，該結果受醫師經驗影響大，可產生較大差異。有 研究通過 觀 察 ５０ 名 子 宮 肌 瘤 患 者 的 卵 泡 數 目 在 ＵＡ 術後２０ｄ與術前５ｄ的變化來評估卵巢功能有 無損傷，結果顯示患者卵泡數目較術前有所下降但 並無統計學差異［２１］。鄧鳳蓮等［２２］通過卵巢動脈 彩 色都卜勒超聲檢查３２例子官肌瘤患者在 ＵＡ 治療 前後的收縮期／舒張末期最大血流速度、阻力指數和 搏動指數等參數來比較卵巢動脈血流動力學變化情 況，結果顯示各參數均無顯著變化。超聲顯像技術 的評估結果 說 明 ＵＡ 不 會 對 卵 巢 的 卵 泡 數 目 及 血 流狀態產生明顯影響。
ＵＡ 術後患者卵巢激素水平的變化：大 多 數 研究通過比較卵泡刺激素（ＦＳＨ）和雌二醇（Ｅ２）、抗 苗勒管激素（ＡＭＨ）、抑制素 Ｂ（ＩＮＨＢ）等激素的變 化間接判斷 ＵＡ 對 卵 巢 內 分 泌 功 能 的 影 響。基 礎 ＦＳＨ 及 Ｅ２ 主 要 反 映 ＵＡ 對 卵 巢 損 傷 的 長 遠 結 果［２３］。ＡＭＨ 僅在性腺中表達，不 受 下 丘 腦－垂 體－ 性腺軸和月經周期的影響，能夠更早、更準確地反映 卵巢功能的變化［２４］。Ｌｅｅ等［２５］檢測了７９例子宮肌 瘤或子宮腺 肌 病 患 者 ＵＡ 術 後６個 月 的 ＡＭＨ 變 化，發現和術前相比並無顯著差異（Ｐ＞０．０５）。劉 曉芳等［２６］以 ＦＳＨ 和 Ｅ２ 等 作 為 評 估 指 標 隨 訪 ＵＡ 術後６個月至１年的患者，發現和術前相比並無顯 著差異（Ｐ＞０．０５）。然 而，從隨訪時長上我們不能 排除這些研究是否因為患者已經處於卵巢功能恢復 階段從而檢 測 不 出 顯 著 差 異。目 前 ＵＡ 治 療 對 患 者卵巢功能的短期影響結論不一，有的研究結果表 明 ＵＡ 治療後可能會對患者卵巢功能造成一定影 響，但可良好 恢 復；也 有 研 究 指 出 短 期 內 ＵＡ 治 療 對子宮肌瘤患者卵巢儲備功能無明顯不良影響。馮 敏清等［２７］報導了低年齡組的肌瘤患者的 ＡＭＨ、 ＦＳＨ 和ＩＮＨＢ水平在 ＵＡ 術後３個月時未恢復，直 到術後６個月時才恢復至術前水平，且高年齡組的 恢復時間長於低年齡組。Ｃｈｅｕｎｇ等［２８］和王智等［２９］ 均得出肌瘤患者行 ＵＡ 術後第１天血清 ＡＭＨ 激素 水平無明顯變化的結論。
綜上所述，現有的隊列研究發現 ＵＡ 治療子宮 肌瘤或子宮腺肌病後不會對卵巢功能產生明顯的不 良影響。然而 關 於 ＵＡ 對 卵 巢 功 能 的 影 響 的 探 究 不應止步 於 此。目前尚缺乏長期隨訪 （＞１ 年）結 果，並不清楚 ＵＡ 術後超過１年的患者卵巢功能變 化情況。長期隨訪的結果又如何避免年齡因素的幹 擾？ＵＡ 術後卵巢功能暫時性的減低是否具有 意 義？可逆性復原又有何關鍵的決定因素？以及超聲 能量對卵泡質量有何影響？這些將是未來值得關注 的方向。
四 ＵＡ 術後對患者妊娠的影響
１．ＵＡ 術後對患者妊娠結局的影響：自 微 創 ＵＡ 技 術 運 用 以 來，國內外已有較多研究關 注 ＵＡ 術後對妊娠結局情況的影響。Ｋｅｌｔｚ等［３０］和牟秦巍 等［３１］對比腹腔鏡和開腹肌瘤剔除術，認為 ＵＡ 不僅不影響患者的子宮肌瘤復發率還能提高患者的妊娠 率。最近的一 項 研 究 指 出 ＵＡ 治療子宮腺肌病後 結合 輔 助 生 殖 技 術 及 個 體 化 治 療，年 齡 ≥３５ 歲 組 和＜３５歲組患者的妊娠率比較無顯著性差異（Ｐ＞ ０．０５），但前者的流產率顯著高於後者（Ｐ＜０．０５）［１５］。 說明非侵入 性 的 ＵＡ 相 對 創 傷 大 的 肌 瘤 剔 除 術 有 較好的妊娠率，但能否減少不良妊娠結局的發生需 要更多研究 的 深 入 討 論。王 玲 等［３２］報 道 了 妊 娠 合 並肌瘤患者 在 ＵＡ 術 後 與 肌 瘤 剔 除 術 後 的 妊 娠 結 局，認為 ＵＡ 治療並未增加患者的孕期併發症及分 娩期併發症，提出影響 ＵＡ 術後妊娠結局的因素包 括年齡和術前不孕史，而子宮肌瘤的類型和術後肌 瘤體積的變化對妊娠結局無顯著 影 響。Ｐａｒａｚｚｉｎｉ 等［３３］的研究結 論 與 之 一 致。由 於 ＵＡ 術 後 肌 瘤 並 未完全吸收，術後剖宮產率在各文獻的報導中差異 較大（２６．０９％～７３．８１％），目 前 仍 需 更 多 的 臨 床 及 基礎研究探索 ＵＡ 術後對子宮肌層的影響［１５，３４］。
2. ＵＡ 術後對妊 娠 時 間 的 影 響：關 於 ＵＡ 術 後 選擇首次妊 娠 時 間 的 說 法 不 一。鄒 敏 等［３５］研 究 發 現 ＵＡ 術後患者首次受孕時間為（５．６±２．７）個月， 與張培芹等［３６］的 報 道 的（５．４±２．６）個 月 接 近。吳 光平等［１１］報 道 的 患 者 平 均 受 孕 時 間 為 ＵＡ 術 後 （１８．６±５．６）個月，同時也提出 ＵＡ 術後１個月即可 成功妊娠，提示子宮內膜及卵巢功能最早在治療後 １個月後就 可 恢 復 正 常。張 向 南 等［３７］認 為 ＵＡ 治 療子宮腺肌病後如無需輔助治療３個月即可備孕， 滿足了患者迫切的生育願望。ＵＡ 後子宮內膜和卵 巢功能的恢復可能與年齡相關，因此高齡患者需要 的備孕時間更長，但與腹腔鏡肌瘤剔除術相比，ＵＡ 還是可以滿足３５歲以上患者的生育需求［３８］。
五 總結
ＵＡ 在減少創傷的前提下為高齡患者的治療提 供了另一種可能，但我們亦不能忽視非靶區的能量 聚集、靶區的熱傳導、血管的熱消融等對生殖功能的 損傷。趙巧霞 等［１５］將 ＵＡ 治 療 與 子 宮 肌 瘤 患 者 的 子宮內膜容受性、卵巢功能以及妊娠結局進行了整 體評估，提出 ＵＡ 治療婦科疾病對有生育需求的患 者的妊娠結局有改善，其能明顯改善子宮內膜容受 性且對卵巢功能的影響較小。現有的研究都肯定了 ＵＡ 技術對生殖功能 的 保 留 作 用，盡 管 ＵＡ 術 後 存 在子宮內膜損傷以及卵巢功能減退的情況，但基本 都能在較短的時間內恢復正常，且 ＵＡ 能在不影響 妊娠結局的前提下增加妊娠率，報導的備孕時間也 相對短於子宮剔除術。然而目前仍有許多問題有待 解決，如 ＵＡ 術 後 卵 泡 組 織 的 病 理 觀 察、受 損 的 子 宮內膜和卵巢 功 能 的 恢 復 機 制 與 限 制 因 素、ＵＡ 術 後對胎盤及胎兒的影響等。我們期待未來能夠有更 多關於 ＵＡ 對生殖功能影響的大樣本、長隨訪時間 的臨床研究及相關機制的基礎研究。
參考文獻略。
來源：甘靜雯，孫愛軍,淺談超聲消融對女性生殖內分泌的影響： 子宮內膜和卵巢功能的變化[J],生殖醫學雜誌,2020,29（10）。
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