2018年度「中國生命科學十大進展」深度解讀

為了推動生命科學研究和技術創新，充分展示和宣傳我國生命科學領域的重大科技成果，中國科協生命科學學會聯合體組織22家成員學會推薦，經生命科學、生物技術以及臨床醫學等領域同行專家評選與審核，評選出了2018年度「中國生命科學十大進展」評選結果（排名不分先後）。現在小編就對新評選出的「中國生命科學十大進展」進行解讀，分享給大家！

圖片來源：Jiang M, et al.

1、天然免疫應答與炎性反應的新型調控機制

來自中國醫學科學院北京協和醫學院基礎醫學研究所、海軍軍醫大學醫學免疫學國家重點實驗室及南開大學曹雪濤院士的研究團隊通過聯合研究發現了多個調控免疫啟動和炎症消退的新型分子，同時他們還揭示了其中所涉及的具體作用機制。文章中，他們發現，INF誘導的新型長鏈非編碼RNA分子lnc-Lsm3b能通過負反饋平衡的方式抑制病毒誘導幹擾素產生的信號通路，從而避免炎症損害[1]；幹擾素產生之後能作用於相應受體，幹擾素受體IFNγR2會通過膜易位在細胞膜上形成功能性幹擾素受體，從而有效介導幹擾素效應[2]，腫瘤誘導的脾臟中成紅細胞樣細胞（Ter-cells）的產生會促進腫瘤不斷進展，這種細胞及其分泌的血清抗體在癌症進展中扮演著關鍵角色[3]；DNA甲基化氧化酶Tet2能夠通過調控Socs3 mRNA的去甲基化修飾來激活造血因子的信號通路，促進體內髓系免疫細胞增殖和病原體清除[4]。細胞核內分子RNF2能夠STAT1泛素化修飾適度預防機體的抗病毒免疫過度應答[5]。

[1]Jiang M， Zhang S， Yang Z， et al. Self-Recognition of an Inducible Host lncRNA by RIG-I Feedback Restricts Innate Immune Response. Cell. 2018 May 3；173(4)：906-919.e13. doi： 10.1016/j.cell.2018.03.064

[2]Xu X， Xu J， Wu J，et al. Phosphorylation-Mediated IFN-γR2 Membrane Translocation Is Required to Activate Macrophage Innate Response. Cell. 2018 Nov 15；175(5)：1336-1351.e17. doi： 10.1016/j.cell.2018.09.011

[3]Han Y， Liu Q， Hou J， et al. Tumor-Induced Generation of Splenic Erythroblast-like Ter-Cells Promotes Tumor Progression. Cell. 2018 Apr 19；173(3)：634-648.e12. doi： 10.1016/j.cell.2018.02.061

[4]Shen Q， Zhang Q， Shi Y， et al. Tet2 promotes pathogen infection-induced myelopoiesis through mRNA oxidation. Nature. 2018 Feb 1；554(7690)：123-127. doi： 10.1038/nature25434

[5]Liu S， Jiang M， Wang W， et al. Nuclear RNF2 inhibits interferon function by promoting K33-linked STAT1 disassociation from DNA. Nat Immunol. 2018 Jan；19(1)：41-52. doi： 10.1038/s41590-017-0003-0

2、國際首例人造單染色體真核細胞

2018年8月2日，刊登在國際著名雜誌Nature上的一篇研究報告中，來自中國科學院分子植物科學卓越創新中心/植物生理生態研究所的覃重軍研究團隊等人在國際上首次人工創建了單條染色體的真核細胞，該成果是合成生物學研究中具有裡程碑意義的重大突破性研究。文章中，研究人員以天然含有16條染色體的真核生物釀酒酵母為研究材料，採用合成生物學「工程化」方法和高效使能技術，在國際上首次人工創建了自然界不存在的簡約化的生命，即僅含有單條染色體的真核細胞。這項研究成果是通過經典分子生物學「假設驅動」與合成生物學「工程化研究模式」來探索解析生命起源與進化中重大基礎科學問題的一個新範例，也是繼上世紀六十年代人工合成結晶牛胰島素和tRNA之後，中國學者再一次利用合成科學策略，去回答生命科學領域一個重大的基礎問題，即建立原核生物與真核生物之間基因組進化的橋梁。

Shao Y， Lu N， Wu Z， et al. Creating a functional single-chromosome yeast. Nature. 2018 Aug；560(7718)：331-335. doi： 10.1038/s41586-018-0382-x

圖片來源：Zhen Liu，et al.

3、構建世界首例體細胞克隆猴

2018年1月24日發表在國際雜誌Cell上的一篇研究報告中，來自中國科學院神經科學研究所的研究人員在世界上率先利用一種經過改進的SCNT技術克隆出了第一批非人靈長類動物---食蟹猴（Macaca fascicularis），研究人員希望利用這種改進的技術培育出遺傳上相同的靈長類動物群體，以便提供更好的癌症等人類疾病的動物模型，這種技術也可能與CRISPR-Cas9等基因編輯工具組合使用，以便培育出經過基因改造的帕金森病等人類疾病的靈長類動物大腦模型。

這項研究中，研究人員通過將幾種技術結合在一起來優化體細胞克隆技術，這種技巧就是將當胚胎細胞轉化為特化細胞時DNA發生的化學修飾進行移除。通過使用猴子胎兒細胞，他們創造出109個克隆胚胎，並且將其中的將近四分之三的克隆胚胎植入到21隻代孕猴中。這導致6隻代孕猴懷孕。在出生後，兩隻食蟹猴（Macaca fascicularis）存活下來：如今八周齡的「中中（Zhong Zhong）」和如今六周齡的「華華（Hua Hua）」。中科院上海神經科學研究所蒲慕明教授表示，這兩隻食蟹猴目前看起來比較健康，該研究所目前正在等待另外六隻克隆猴子誕生。

靈長類動物的大腦是研究人類精神障礙和退行性疾病的最佳模型。當前很多神經精神疾病不能得到有效治療的一個重要原因是，藥物研發通常使用的小鼠模型和人類相差甚遠，在小鼠模型上花費巨大資源篩選到的候選藥物用在病人身上大都無效或有不可接受的副作用，而利用體細胞克隆技術製作腦疾病模型猴，為人類社會面臨的重大腦疾病的機理研究、幹預、診治帶來前所未有的光明前景。

Zhen Liu， Yijun Cai， Yan Wang， et al. Cloning of Macaque Monkeys by Somatic Cell Nuclear Transfer. Cell， 24 January 2018， doi：10.1016/j.cell.2018.01.020

生物谷報導：http：//news.bioon.com/article/6716664.html

4、母源因子huluwa誘導脊椎動物胚胎體軸形成

2018年11月23日，刊登在國際雜誌Science上的一篇研究報告中，來自清華大學孟安明院士研究組與陶慶華教授研究組通過研究首次報導了母源基因huluwa在脊椎動物胚胎背部組織中心及體軸形成中的決定性作用，這項研究成果是胚胎發育生物學領域的一項重大研究進展。

人和動物的軀體有兩條主要軸線：頭尾和背腹軸線，各種組織器官沿其依序排列。在脊椎動物胚胎發育早期，主要依賴於被稱為組織中心（Organizer）的區域的作用，這兩條軸線逐漸建立。文章中，研究人員發現並命名了一個新的母源因子—Huluwa，Huluwa的缺失會導致胚胎無法形成組織中心、體軸以及頭部組織，而且其發生異位表達或會誘導額外體軸的形成。

研究者進一步研究發現，早期胚胎中Huluwa蛋白能夠定位在未來背部區域細胞的質膜上，並招募Axin蛋白，Axin蛋白是與b-catenin結合併導致其降解的關鍵蛋白。當與Huluwa結合後，Axin就會發生降解，從而保護b-catenin不被降解，並轉運到細胞核中發揮作用。研究人員發現的母源因子Huluwa是發育生物學家幾十年來一直在尋找的組織中心關鍵決定因子。

Yan L， Chen J， Zhu X， et al. Maternal Huluwa dictates the embryonic body axis through β-catenin in vertebrates. Science. 2018 Nov 23；362(6417). pii： eaat1045. doi： 10.1126/science.aat1045

圖片來源：Lu LM, et al.

5、中國被子植物區系進化歷史研究

2018年2月，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自中國科學院植物研究所陳之端研究組與南京林業大學、美國佛羅裡達大學和澳大利亞國家標本館的科研人員通過聯合研究，重建了中國被子植物的系統發育樹和時間樹，文章中，研究人員結合物種分布的數據揭示了中國被子植物系統發育多樣性形成的時空格局。該研究明確了中國被子植物屬級和種級水平應該重點保護的關鍵地區，填補了中國目前生物多樣性保護戰略中缺失的一塊，即生物多樣性不僅要保護物種豐富度，而且要保護系統發育多樣性，自然保護區建設要充分考慮區系的演化歷史，這為中國生物多樣性保護和保護區建設提供了堅實的科學基礎。

Lu LM， Mao LF， Yang T， et al. Evolutionary history of the angiosperm flora of China. Nature. 2018 Feb 8；554(7691)：234-238. doi：10.1038/nature25485

6、腦內新型穀氨酸合成通路參與學習記憶

2018年6月，一項刊登在國際雜誌Cell上的研究報告中，來自中國科學技術大學生命科學學院熊偉教授研究組與中科大化學學院黃光明教授研究組合作，通過利用單細胞質譜、光遺傳、分子生物學、電生理及動物行為學等技術方法，揭示了一條腦內穀氨酸合成新通路及其參與日光照射改善學習記憶的分子及神經環路機制。

我們都知道，適度的陽光照射對人體有很多好處，包括維生素D的合成以及多種皮膚疾病的治療等。此外，人們還發現陽光照射對神經系統也有一定程度的影響，例如適度的日光照射可以改善人們的情緒和認知。然而，由於研究手段的局限，對日光照射引起與神經系統相關的行為變化的深層機制目前並不清楚。而日光照射皮膚最終如何影響腦內神經細胞的代謝以及神經環路的功能也一直是個未解之謎。

研究人員發現，日光照射動物皮膚後會使得血液裡一種稱之為UCA的化學物質含量大幅度增加，增加的UCA能透過血腦屏障進入大腦神經細胞，在細胞內UCA會通過一系列生物代謝酶最終轉化成為穀氨酸。細胞內的穀氨酸在運動皮層以及海馬的神經末梢釋放，進而激活運動學習以及記憶相關的腦內神經迴路，從而增強動物的運動學習能力以及物體識別記憶能力。這項研究是自70-80年代之後科學家們再度發現新的腦內穀氨酸生物合成通路。

由於穀氨酸在大腦內具有參與細胞內蛋白合成、能量代謝以及興奮性神經信號傳遞等多種重要的生理功能，因此該通路的發現對於後期科學家們理解大腦的工作機理及探索相關疾病發生的機制都將具有非常重要的意義。

Zhu H， Wang N， Yao L， et al. Moderate UV Exposure Enhances Learning and Memory by Promoting a Novel Glutamate Biosynthetic Pathway in the Brain. Cell. 2018 Jun 14；173(7)：1716-1727.e17. doi： 10.1016/j.cell.2018.04.014

7、新型可遺傳編碼神經遞質螢光探針的開發

2018年7月12日，一項刊登在國際雜誌Cell上的一篇研究報告中，來自北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心、PKU-IDG/麥戈文腦科學研究所李毓龍研究團隊通過研究開發出了一種新型可基因編碼的多巴胺螢光探針，這種新型探針能幫助監測果蠅、斑馬魚和小鼠中內源多巴胺的動態變化，該探針將成為研究多巴胺相關神經環路的重要工具。

文章中，研究者將螢光蛋白與特異性的人源神經遞質受體巧妙地進行分子水平的融合和改造，開發出了新型可遺傳編碼的乙醯膽鹼和多巴胺螢光探針，具有高靈敏度、分子特異性、精確的空間解析度和亞秒級響應速度，此外，研究人員還積極地開發出了更多新的神經遞質和調質的螢光探針，目前已在去甲腎上腺素、五羥色胺、腺苷、三磷酸腺苷和神經肽的探針開發工作中取得了重要進展，這項研究未來將為研究大腦的功能提供重要的工具。

Fangmiao Sun，Jianzhi Zeng，Miao Jing， et al. A Genetically Encoded Fluorescent Sensor Enables Rapid and Specific Detection of Dopamine in Flies， Fish， and Mice， Cell， 12 July 2018，doi：10.1016/j.cell.2018.06.042

圖片來源：Zhang W, et al.

8、靈長類動物發育和壽命調控關鍵通路獲揭示

2018年8月23日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自中科院動物所和生物物理所的研究人員首次結合非人靈長類動物模型、人類幹細胞模型及基因編輯技術，揭示了靈長類動物發育和壽命調控關鍵通路。研究人員經過3年努力，首次實現了「長壽蛋白」SIRT6在非人靈長類動物中的全身敲除，由此獲得了世界上首例特定長壽基因敲除的食蟹猴模型。與SIRT6敲除小鼠所表現的加速衰老表型明顯不同，SIRT6敲除的食蟹猴在出生數小時內即死亡。

研究者發現，SIRT6敲除的食蟹猴未見加速衰老表型，卻表現出嚴重的全身發育遲緩。新生SIRT6敲除猴的腦、肌肉及多種其他器官組織中，均表現出明顯的胚胎期未成熟的細胞和分子特徵。這項研究首次揭示了可調控靈長類動物出生前發育程序的關鍵分子開關，為研究人類出生前發育遲緩症候群提供了重要的模型體系。研究者還首次發現靈長類和嚙齒類動物在衰老調節通路方面的巨大差異，為開展人類發育和衰老的機制研究，以及相關疾病的幹預奠定了重要基礎。

Zhang W， Wan H， Feng G，et al. SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys. Nature. 2018 Aug；560(7720)：661-665. doi：10.1038/s41586-018-0437-z

9、皰疹病毒的組裝和致病機理

2018年4月，一項刊登在國際雜誌Science上的研究報告中，來自中國科學院生物物理研究所饒子和院士研究團隊的首席研究員王祥喜等科學家通過研究首次報導了皰疹病毒α家族的2型單純皰疹病毒核衣殼的3.1？的原子解析度結構，闡明了核衣殼蛋白複雜的相互作用方式和精細的結構信息，並提出了皰疹病毒核衣殼的組裝機制。這項研究為科學家們後期進一步研究病毒核衣殼與包膜蛋白的組裝及為皰疹病毒的抗病毒治療奠定了基礎，同時或許也能夠幫助研究者們以結構為基礎將皰疹病毒設計成溶瘤病毒，為治療腫瘤提供了廣闊的應用前景。

Shuai Yuan， Jialing Wang， Dongjie Zhu， et al. Cryo-EM structure of a herpesvirus capsid at 3.1 A， Science  06 Apr 2018， doi：10.1126/science.aao7283

圖片來源：Hu H， et al.

10、多維基因組學大數據指導下的繼髮膠質母細胞瘤精準治療

2018年11月，刊登在國際雜誌Cell上的一篇研究報告中，來自首都醫科大學北京市神經外科研究所、首都醫科大學附屬北京天壇醫院的江濤教授等科學家通過研究，描繪了188例繼髮膠質母細胞瘤的基因突變全景圖，發現MET擴增、PTPRZ1-MET融合基因及MET第14外顯子跳躍（METex14）這三種MET基因相關的分子事件均集中發生在繼髮膠質母細胞瘤中，提示其可能促進低級別膠質瘤向繼髮膠質母細胞瘤進展。文章中，研究人員首次證實MET基因系列變異是驅動腦膠質瘤惡性進展的關鍵機制，同時研究者從基因變異全景圖的廣度提出繼發性膠質母細胞瘤克隆進化的模型。

文章中，研究者提出的PTPRZ1-MET和METex14這兩種MET突變是兩種特異性較高的MET通路異常的生物學標識，易於建立可推廣的臨床診斷方法，而且這項研究中的MET單靶點抑制劑所展現出的療效也令人振奮，進一步的臨床試驗結果將非常值得期待，如果這一研究成果能夠成功的話，將能在臨床上為大約14%的繼發性膠質母細胞瘤提供有效的靶向治療手段。

Hu H， Mu Q， Bao Z， et al. Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor. Cell. 2018 Nov 29；175(6)：1665-1678.e18. doi： 10.1016/j.cell.2018.09.038

（生物谷Bioon.com）