經過半個多世紀的發展，質子治療已經成為最為先進的放療技術。回顧歷史，作者把質子治療的發展分為四個階段：
1946~1980年研究開發階段；這個階段是質子治療方法的提出，以及在實驗室裡的驗證。
1980~2000年應用與發展階段；這個階段主要任務是在研究探索階段已經取得的成熟質子治療工作基礎上，擴大應用規模與為社會上廣大患者服務。
2000~2012年推廣與市場開發階段；這個階段商用質子系統趨於成熟，大型的腫瘤醫院採購多室系統。
2012以後新技術變革階段；這個階段商用質子系統已經非常成熟，同時不斷有新技術出現，質子放療向精準治療方向穩步前進。為降低投資和患者費用，小型質子系統從這個時期開始流行起來。
1. 1946~1980年 研究開發階段
很有意思的是第一位提出質子治療的並非醫生，而是一位參與過曼哈頓計劃的美國物理學家：羅伯特·賴斯本·威爾遜英語：Robert Rathbun Wilson，1914－2000，他是第一位提出質子療法的科學家-使用質子束治療癌症[1]。圖1羅伯特·賴斯本·威爾遜
二戰結束後，威爾遜被任命為哈佛大學副教授，但在1946年的大部分時間裡，他在伯克利大學為哈佛大學設計了一個新的150 MeV回旋加速器，以取代在戰爭中移交給洛斯阿拉莫斯的回旋加速器。威爾遜發現150 MeV回旋加速器產生的高能質子可用於粒子治療[2]。圖2 150 MeV回旋加速器
1946年同年，根據他在伯克利提出的想法，他在醫學雜誌《放射學》上發表了一篇題為《快速質子的放射學應用》的文章。這項研究是第一個提出使用質子束治療癌症的研究[3]。主要有兩個要點：1） 質子布拉格峰（Bragg峰）的天然物理優勢，可以實現定向「爆破」，在射程終點後的劑量幾乎等於零。
2） 單一能量的質子流轉相同的射程（深度）傳遞最大劑量值，不同深度的腫瘤可用不同能量質子來照射治療，固定深度的腫瘤可用單一能量質子進行若干次的照射。
R.Wilson文章中單個質子的Bragg peak，虛線表示由於單個140MeV質子引起的相對劑量。完整的曲線定性地顯示了組織中140 MeV質子束的深度劑量曲線。圖3 R.Wilson文章中單個質子和質子束的深度劑量曲線
1.2 質子治療專用加速器
癌症的粒子療法於1970年代中期在伯克利和哈佛大學開始。當這種處理產生預期的結果時，在包括日本在內的發達國家，對開發專用加速器的需求就增加了，而不是與核研究小組共享加速器。第一批專用的加速器是在美國洛馬琳達大學實施的質子治療系統，以及位於日本國立放射科學研究所（NIRS）的千葉重離子醫學加速器（HIMAC）。哈佛大學打算在1980年代開發一種用於質子治療的專用加速器，但是這個裡程碑首先是在南加州的洛馬琳達大學實現的。1985年，LomaLinda大學醫學院放射醫學系主任James M. Slater委託費米實驗室開發適合於醫院的小型質子加速器。在已經退休擔任董事的羅伯特·威爾遜（Robert Wilson）的鼓勵下，費米實驗室開發了一種能夠將質子束加速至250 MeV的同步加速器，安裝在LomaLinda University。與以前使用固定束的系統相反，該系統包含一個旋轉機架，該機架允許以任何方向照射人體的所有部位。自從該系統發展以來，旋轉機架已成為質子治療系統的標準功能。直到1990年底，LomaLinda的質子治療系統最初用於治療患者，並在25年內治療了18,362名患者（世界上粒子治療設施中接受治療的患者數量最多） 2015年。至今，該系統仍在運行，並繼續每天更新治療記錄。圖4費米實驗室為Loma Linda大學開發的質子治療專用同步加速器
1961年，哈佛大學回旋加速器實驗室與麻薩諸塞州總醫院之間開始了合作以進行質子治療。在接下來的41年中，該計劃完善和擴展了這些技術。在2002年關閉之前，總共收治了9000多位患者；1985年，Loma Linda大學使用專門的質子治療加速器進行治療，並第一次使用旋轉機架進行多方向照射。2. 1980~2000年 應用與發展階段
質子治療技術應用與蓬勃發展階段的十多年，這個階段主要任務是在研究探索階段已經取得的成熟質子治療工作基礎上，擴大應用規模與為社會上廣大患者服務。這個階段的主要特點如下：
1） 大多數機構開始考慮建造專用質子治療裝置與質子治療專用醫院；
2） 看中社會醫療效應，擴大質子治療在癌症患者治療的優越作用與社會上的影響；
3） 經濟效應還沒有提上日程，至少在開始建造專用質子治療裝置時並不期望在建後若干年內能收回建造投資；
4） 金融與商界對單獨投資尚在猶豫，建造裝置資金需依靠政府與社會慈善團體資助；
5） 已經用部分債券形式來籌集部分建造資金，因此已初步具有一些市場經濟商業化色彩。
20世紀80年代末和90年代初，全球啟動了一些質子治療項目，例如：1984年在保羅·舍勒研究所(PSI瑞士)，1989年在克拉特布裡奇研究(Clatterbridge英國)，1991年在奧賽研究所(Orsay法國) 。
特別是PSI，從72-MeV粒子束用於眼黑色素瘤治療開始，到1996年後使用200-MeV粒子束，許多質子治療的技術和治療計劃得到發展應用。
2001年，麻薩諸塞州總醫院MGH將HCL的項目轉到了它的主醫院校區。當設備被購買的時候，質子治療仍然被認為主要是實驗性的，是研究工作的一部分。事實上，這個建設項目的部分資金來自美國國家癌症研究所。而出售給MGH的商業設備引起了不同公司提供質子治療方案的興趣，也引起了各大醫院購買質子治療設備的興趣。從那時起，許多其他醫院陸續引進質子系統。
這個階段引人注目的裡程碑事件有：
1991年，IBA推出第一臺230MeV等時迴旋質子加速器，目前全球有超過25家醫院使用IBA的商用質子系統；
1993年，ACCEL成立推出一臺250MeV超導等時回旋加速器，並於2004年安裝在裡內克質子治療中心。
圖5 IBA的多室系統
3. 2000~2012年 推廣與市場開發階段
經過幾十年的積澱和發展，質子技術和設備逐漸從研究機構中剝離出來，成立商業公司，隨著需求的增加，商用質子系統趨於成熟，有能力的腫瘤醫院採購多室系統。同時更多商用質子系統供應商出現：IBA,Varian,Mevion, Protom, Hitachi等，醫院可以有更多選擇，新技術在逐漸激勵的競爭環境下不斷發展。
這個階段的主要特點如下：
1） 越來越多的財團、商界、機關、團體已表示願意投資建造專用質子治療治療系統；
2） 在國際上與國內低利息的政策下，投資製造專用質子治療項目的投資回收不再比投資其他項目長；
3） 質子治療裝置本身屬高科技工程，而21世紀是高科技的世紀，與高科技項目有關的股票看好，於是金融與商界投資意願強烈；
4） 除去上述經濟效應外，質子治療項目還有極大的社會效應，容易得到社會各界的支持，能取得社會效益與經濟效益的雙豐收。
這個階段引人注目的裡程碑事件有：
2001年 – 安裝在MGH的IBA商用系統治療了第一例患者。
2007年 – Varian收購Accel，在德國成立Varian Medical Systems Particle Therapy GmbH 。
2008年 – IBA和MGH聯合開發PBS技術，並成功治療患者。
圖6 PBS技術
4. 2012以後 新技術變革階段
這個階段商用質子系統已經非常成熟，同時不斷有新技術出現，質子放療向精準治療方向穩步前進。為降低投資和患者費用，小型質子系統從這個時期開始流行起來。
這個階段的主要特點如下：
1） 很多大醫院都已經安裝了多室系統；歐美發達經濟體市場趨於飽和；
2） 質子系統小型化緊湊型技術湧現；
3） 患者治療費用下降，質子技術得以普及大眾正在實現；
4） FLASH, 大分割等技術出現；
5） 圖像引導自適應質子治療開始研究。
下圖是IBA基於瞬發伽馬的圖像引導質子治療的示意圖：
這個階段引人注目的裡程碑事件有：
2012年，Mevion緊湊型質子系統獲得FDA認證；
2014年–IBA緊湊型質子系統Proteus®ONE治療了第一例患者.
2015年，第一例動物flash治療的實驗在居裡實驗室；
圖7 Mevion緊湊型質子系統
5. 國內發展情況
從技術發展的角度來講，我們國家還處於各大研究所研究開發專用設備的階段，例如上海應用物理研究所，蘭州近代物理研究所，原子能科學研究院等，一些商業質子製造商也應運而生，比如合肥中科離子醫學技術裝備公司。但技術成熟度和穩定性整體上來說距離國際上老牌供應商還有一定的差距。從醫院的角度來講，這是一個最好的時代，政策逐漸放開，有眾多的供應商和多種配置可以選擇，可以在最短的時間縮短與國際大醫院在質子放療的差距，為國內患者提供技術先進的優質服務。例如廣州泰和腫瘤醫院引進瓦裡安最先進的質子放療系統，使用最先進的鉛筆束掃描技術PBS，CBCT精確定位技術，360度旋轉機架，人工智慧治療計劃系統等。同時引進MDA的先進管理經驗，將為國內外患者提供最優質的放療服務。
截止2018年，根據PTCOG(ParticleTherapy Co-Operative Group)統計的數據，全球接受離子治療的癌症患者超過20萬人，其中質子19萬，每年平均增長約20%。我國仍處於質子放療的初始階段，增長速度將遠高於20%。
圖8 全球質子重離子治療量增長
6. 總結
本文簡單梳理了質子治療在歐美等發達地區的發展歷程，質子治療可以說是物理學在放療中最為成功的應用案例，從初始階段的歷程中也可以看到，這種方法最先由物理學家發現也不足為奇，因為只有物理學家深刻理解射線與物質的相互作用。而醫療中物理學的其他應用就更多，尤其是醫學影像方面，比如最近比較熱門的質子成像。
註：本文數據資料均搜集整理自文獻和網絡，如有謬誤之處請來信告知修訂，本文作者微信號：yuni955647。[參考文獻]
[1] Tollestrup, A. V. (2000).Robert Rathbun Wilson (1914–2000). Nature, 404(6776), 350–350.doi:10.1038/35006208.
[2] Richard Wilson, "A BriefHistory of the Harvard University Cyclotrons", Harvard University Press,2004, pp 9
[3] "Radiological Use of FastProtons", R. R. Wilson, Radiology, 47:487-491 (1946)