從28年懸案告破說起:Y染色體的倔強進化史

文章來自「科學大院」公眾號

作者：望羲

在人們普遍關注疫情發展的2月底，一則從警隊傳出的消息突然霸佔了熱搜。塵封28年之久的「南醫大姦殺案」終於有了端倪。3月5日，南京市人民檢察院發布公告，對公安機關提請逮捕的麻某鋼涉嫌強姦、故意殺人一案，依法作出批准逮捕決定。

（圖片來源：南京市人民檢察院）

很多人把該案的偵破與曾經轟動全國的「白銀殺人案」相類比：都是惡性姦殺案件，都是有些年頭的懸案，都是用新技術偵破……

確實，兩個案件偵破中的關鍵技術都是Y-STR家系排查（Y-chromosome short tandem repeat）。實際上，這個技術早就在全國很多案件的偵破中發揮了巨大的威力，多次破獲懸案。

咱們今天就來了解了解這個技術。

Y染色體的前世：對基因重組的倔強抗爭

一切還得從Y染色體說起。

咱們都說「男女有別」，從基因層面上講，這個區別就在Y染色體上。人類有23對染色體，其中22對為常染色體，1對是性染色體。女性的1對性染色體是XX，男性的是XY。

從顯微鏡下看，Y染色體只有X染色體個頭的1/3，像個矮冬瓜。這可能是個巧合，一對育齡夫婦裡，Y染色體的個數，也是X染色體的1/3。特別需要說明的是，Y染色體並不是個頭最小的染色體，第21號和第22號染色體比Y染色體更小。

（圖片來源：《大科技（科學之謎）》2011年10期39頁）

Y染色體最大的特點，就是傳男不傳女。（廢話！）

自然界中分雌雄的動植物有不少，形式多樣，原理複雜，目前主流觀點認為決定性別的有環境因素和遺傳因素。有些爬行類動物，產下的卵不分雌雄，周圍的溫度決定下一代的性別，這就是環境決定。遺傳決定性別的動物，一般都有專門的性染色體：哺乳動物中主要是XY系統，為雄異配型；鳥類和蛇類主要是ZW系統，是雌異配型；還有一種苔蘚中常見的UV系統，是單倍體生物特有的性別決定系統。

人類是XY系統的雄異配型， Y染色體是在漫長的進化過程中從X染色體變異而來。最初的研究認為Y染色體大概在3億年前進化出來。不過，最近的研究表明，人類現在的XY性別決定系統大約在1.66億年前出現。

在Y染色體出現後的上億年時光裡，進化的車輪滾滾向前。從外形上看，人類的相貌有了很大變化；從微觀的性染色體看，Y染色體有哪些變化，又有哪些作用呢？

Y染色體做的最大的事情，也許就是對抗進化中的基因重組。

我們知道幾乎所有生物的同源基因，在形成生殖細胞的時候都要發生基因重組。這是增加基因多樣性的必要手段，也是「龍生九子，各有不同」的原因，不但能夠降低有害突變保留的機率，而且還可以維持遺傳的完整性。可Y染色體好不容易才從X染色體中進化出來，肯定不能再發生重組。不然豈不是開歷史倒車？而且，X染色體和Y染色體之間的基因重組已被證實對下一代有害，會導致子代雄性丟失Y染色體的必需基因，也有概率讓子代雌性多出原本只會出現在Y染色體上的非必需基因。

為了對抗基因重組，小個頭的Y染色體想出個好辦法——在內部進行Y-Y基因重組。在不斷的內部重組之後，對維持雄性性別有利的基因就逐漸在Y染色體的性別決定基因附近聚集，該區域的基因也發展出新的重組抑制機制以保護這個特定區域。Y染色體不斷體沿用這種策略進化，抑制Y染色體上的基因與X染色體上的基因發生重組。到今天，Y染色體把能重組的部分基本都丟光了。剩下的濃縮後的6000萬鹼基精華裡，約有95%是決定男性特徵的特異區域（the male-specific region of the Y-chromosome，MSY），高度封閉，無法與X染色體重組。

Ｙ染色體自身重組互換示意圖（圖片來源：彭珠黎. 人類基因組Y染色體參考序列的SSRs序列不均勻性分布

基因重組中的匹配可以修復基因的錯誤，如果不進行基因重組，靠什麼來糾錯呢？2003年，研究者在Y染色體的特異區域發現了8個迴文結構。經研究，迴文結構是Y染色體自我重組的關鍵，能夠修復突變。

（圖片來源：《Nature》官網截圖）

怎麼樣，別看Y染色體個頭小，在進化中掌握的本領可不少。

Y染色體的大用處：破案！

Y染色體的非重組區有很多存在鹼基差異的多態性位點（polymorphic site）。自從1985年發現第一個位點以來，人們已經找到了將近300個這樣的位點。大體上，這些位點可以分為兩類：一類是低突變率的雙等位基因位點，一類是突變率較高的多等位基因位點。前者體現的是Y染色體的封閉，後者體現的就是變化了。

組成DNA的鹼基有四種，A(Adenine，腺嘌呤)、T(Thymine，胸腺嘧啶)、G(Guanine，鳥嘌呤)、C(Cytosine，胞嘧啶)。但在突變率低的雙等位基因位點中，為了更好地保持低變異，只選用兩種鹼基來構成。不止是在Y染色體上，在人類的可遺傳變異中，這種方式也很常見。這就好比計算機語言一樣，只有0和1兩種編碼，所以不太容易出錯。這種編碼方式，表現出來的多態性，只涉及單個鹼基的變異，所以也叫單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）。

SNP DNA（圖片來源：維基百科）

利用SNP低突變率的封閉性，即便在千百年後的今天，也可以進行人種和家族溯源。2013年，來自復旦大學的團隊歷經三年，通過DNA技術反推，100%確定曹操家族DNA的Y染色體SNP突變類型為O2*-M268。這個結論第一次從基因層面驗證了許多同姓人群在千百年前確實是一家。很神奇吧？

咱們繼續說說Y染色體上突變率高的多等位基因。按照位點大小，可分為小衛星DNA位點（Y-specific minisatellite，MSY）和微衛星DNA位點（short tandem repeats，STR）。顧名思義，後者顯然比前者小多了，但是用處卻大多了。

Y染色體上的微衛星位點研究，就涉及咱們在本文開頭提到的Y-STR技術了。

具體地，Y-STR有一些非常獨特的遺傳學特徵。

第一，一般是男性特有。個別Y-STR會在女性樣本中出現，比如DYS391和DYS393。

第二，父系遺傳（畢竟是Y染色體嘛）。

第三，不同種族、民族和地域的人群中Y-STR差異明顯。這就是剛才提到的高突變了。

第四，多態信息含量高。單個Y-STR提供的信息有限，容易找錯人；但多個Y-STR聯合對比，就能大大降低偶合概率，有助於精準判斷。

第五，分型簡單，不重組。Y染色體遺傳方式整體封閉，分型少，易於判斷。

基於這些特點，最近十多年我國逐步建立起Y-STR家係數據庫，先是各省獨自建立，然後全國聯網。相比於全套基因資料庫，Y-STR的成本非常低，理論上來說一個家族只需要採集一個男性的樣本即可。有人計算過，這個工作量只相當於全體DNA採集的兩百分之一。利用這套系統，公安機關破獲了無數案件。

Y-STR技術的CNKI檢索結果

除了進入公眾視野的大案之外，也不乏二十年以上的懸案：

1995年，某旅館內發生一起4人死亡的惡性兇殺案，公安機關一直努力偵破，但未能取得進展。2017年，在案發現場菸蒂上的DNA中重新提取出23個常染色體STR數據和39個Y-STR數據。經全國聯網比對，發現距離案發現場250公裡的劉姓家族與其初步吻合。後對整個家族進行詳細排查，對家族適齡男性均採樣對比Y-STR和常染色體STR，最終抓捕了一名案犯。該案犯隨後交代另一案犯，懸案告破。

現在「以Y染色體找家族，以常染色體找個人」已經成為越來越受到重視的偵查模式。在採樣檢驗後，通過Y-STR家系比對，先確認嫌犯的家族；然後對整個家族進行排查，從容差最小的分支開始，既比對Y染色體，又比對常染色體，最終鎖定案犯。

這種技術的未來：會消失嗎？

不過，如果Y染色體沒有了，豈不是Y-STR技術就沒有用了？

所謂有得必有失，封閉的Y染色體，帶來了很多男性特有的遺傳性徵。比如色盲和血友病在男性身上比較常見。因為這類疾病的隱性基因位於X染色體上，女性有兩條X染色體，只要其中一條為顯性，疾病就不會出現。但對於男性而言，可就沒有這種補救措施了。從這個意義上講，男性的X染色體在獨自駕馭人體，而女性的X染色體，在副駕駛上還有個X染色體。

（圖片來源：veer圖庫）

人與人之間需要交流，至少可以相互提醒，染色體之間也是一樣的。Y染色體封閉了自己，只進行自我內部重組，就容易丟三落四了。短期看，基因的丟失會造成男性不育；長遠看，Y染色體上的基因在不斷減少。Y染色體今天個頭這麼小，就是在進化中不斷丟失基因導致的，有人甚至預測，在兩千萬年之內人類Y染色體上的基因將全部消失！

當然，人類能站上食物鏈的頂端，統治這個星球，基因肯定是無比強大的。Y染色體真要消失，也不是那麼容易的事。

首先，從人類與黑猩猩的對比研究看，Y染色體的基因並非線性減少，而是越來越慢。一項關於人類與近親黑猩猩的Y染色體比較研究表明，人類的Y染色體在六七百萬年前人類從類人猿中分離、開始獨自進化後，並沒有丟失任何基因。另一項人類與遠親恆河猴Y染色體的比較研究表明，在最近2500萬年中，人類Y染色體的特異區域中基因丟失僅限於最新形成的第5進化層，其他4個進化層儘管主要結構差異很大，但在這期間沒有丟失任何一個基因。這說明Y染色體特異區域的基因丟失已經暫停了2500萬年。

其次，雖然Y染色體上基因少基數小，但在自我重組中非常活躍，進化特別快。別看個頭小，Y染色體靠自己的勤奮，彌補了其他不足。還是拿近親黑猩猩來做參考。人類與黑猩猩的基因差異只有2%，但在Y染色體上，則有1/3的特色基因不同，功能基因更有53%不同。有研究者專門分析了可能的原因：

Y染色體參與精子產生，而精子處於生殖適應的最前沿，變化非常快；

Y染色體在細胞分裂時幾乎不發生DNA交換，保留了變化；

精子儲存在高度氧化性質的睪丸中，Y染色體經常發生基因易位；

人類一夫一妻的婚配製度，保證了不同男性的基因可以遺傳，保留了更多變化。

在上述原因綜合作用下，Y染色體基因的突變率是其他基因的4.8倍。

第三，迴文結構帶來的自我修復，也能夠維持Y染色體的穩定性和完整性，減少基因丟失。

迴文序列示意圖和Y染色體上的8個迴文序列P1-P8（圖片來源：蔣虎. 人類性染色體DNA迴文序列分析 , 2011）

其實，就算Y染色體真的消失，人類也會分男女，只不過會使用新的性別決定系統而已。在一些哺乳動物中已經出現Y染色體完全消失的實例，比如鼴形田鼠以及日本發現的兩種刺鼠，它們的性別決定系統都是 XO，這說明原本屬於Y染色體的性別決定功能，已經被其他基因取代。

所以，Y-STR家系排查技術的前途不是個問題。還有人擔心，Y-STR家系只能針對男性，對女性該怎麼辦呢？其實，在可預見的一段時期內，女性犯罪還不是社會的主要問題。截至2003年，中國95.6%的犯人都是男性。儘管女性罪犯的比例在最近20年有所上升，但罪犯中男性依然佔九成以上 。Y-STR就抓主要矛盾的主要方面即可，反正還有其他的偵查手段嘛。

結語

人類在理解和認識自然，也在理解和認識自己。對自己的認識，本質上是個科學問題，但帶來的技術革新往往出人意料。這種陳年懸案，誰知道會在這麼多年後真相大白呢？

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