超級計算機「看」新冠疫情，進一步觀察緩激肽假說

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今年夏天早些時候，田納西州橡樹嶺國家實驗室（Oak Ridge National Lab）的Summit超級計算機開始處理17000個基因樣本中的40000多個基因的數據，以更好地了解今年疫情。Summit是世界上運算速度第二快的計算機，儘管如此，分析25億個基因組合的過程仍然需要一個多星期。

峰會結束後，研究人員分析了結果。用橡樹嶺計算機系統生物學首席研究員和首席科學家丹尼爾·雅各布森博士的話來說，這是一個「尤裡卡時刻」。

電腦揭示了疫情如何影響身體的新理論：緩激肽假說。這一假設提供了一種模型，可以解釋疫情的許多方面，包括其一些最奇怪的症狀。它還推薦了10多種可能的治療方法，其中許多已經得到了FDA的批准。七月初，雅各布森的研究小組在《生活》雜誌上發表了他們的研究結果。

根據該小組的發現，新冠病毒感染通常開始於病毒通過鼻腔中的ACE2受體進入人體時（已知病毒針對的受體在鼻腔中大量存在）。然後病毒進入體內，進入ACE2也存在的其他部位的細胞：腸道、腎臟和心臟。這至少可能解釋了部分疾病的心臟和胃腸道症狀。

一旦新冠病毒在人體內生根，事情就變得非常有趣了。Jacobson的小組表示，Summit分析的數據顯示，Covid-19不滿足於簡單地感染已經表達了大量ACE2受體的細胞。相反，它會主動劫持人體自身系統，誘使它在ACE2受體通常低或中水平表達的地方（包括肺部）上調ACE2受體。

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從這個意義上說，新冠病毒就像竊賊從二樓未鎖的窗戶溜進你家，開始洗劫你的房子。一旦進入，他們不僅是拿走你的東西——他們還會打開你所有的門窗，這樣他們的同夥就可以衝進去更有效地進行搶劫。

腎素-血管緊張素系統（RAS）控制著循環系統的許多方面，包括身體中一種叫做緩激肽的化學物質的水平，它通常有助於調節血壓。根據該小組的分析，當病毒調整RAS時，會導致身體調節緩激肽的機制失控。緩激肽受體被重新敏感，身體也停止有效地分解緩激肽。ACE通常會降解緩激肽，但當病毒下調它時，它就不能有效地做到這一點。

研究人員說，最終的結果是釋放出一股緩激肽風暴——在體內大量失控的緩激肽集結。根據緩激肽假說，正是這場風暴最終導致了新冠病毒肺炎的許多致命影響。

雅各布森的團隊在他們的論文中說，「新冠病毒肺炎的病理可能是緩激肽風暴的結果，而不是細胞因子風暴的結果。」之前在新冠病毒肺炎患者中發現了細胞因子風暴，但「兩者可能錯綜複雜地聯繫在一起。」此前，其他論文已經確認緩激肽風暴可能是導致新冠病毒肺炎發病的原因之一。

當緩激肽在體內積累時，它會顯著增加血管通透性。簡而言之，它會使你的血管滲漏。這與最近的臨床數據一致，這些數據越來越多地認為新冠病毒肺炎主要是一種血管疾病，而不是呼吸疾病。

但它仍對肺部產生巨大影響。研究人員說，當血管由於緩激肽風暴而開始洩漏時，肺部就會充滿液體。雅各布森的研究小組發現，免疫細胞也會滲漏到肺部，導致炎症。這就解釋了許多奇怪症狀的共同點。

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新冠病毒還有另一個特別陰險的詭計。研究小組的數據顯示，通過另一種途徑，它增加了肺部透明質酸(HLA)的生成。HLA經常被用於肥皂和洗液中，它能吸收超過自身重量1000倍的液體。當它與滲進肺部的液體結合時，後果是災難性的：它會形成水凝膠，會充滿一些病人的肺部。據雅各布森說，這種情況一旦發生，就像試圖通過果凍呼吸一樣。

這可能解釋了為什麼呼吸機在治療晚期新冠病毒肺炎方面的效果不如醫生根據對其他病毒的經驗所預期的那樣有效。雅各布森說：「到了一定程度，無論你泵進多少氧氣，這都無關緊要，因為肺泡充滿了這種水凝膠。」肺部就像一個水球，病人即使在完全呼吸支持下也可能窒息。

緩激肽假說也延伸到了新冠病毒肺炎對心臟的影響。每五名住院的新冠病毒肺炎患者中就有一名心臟受損，即使他們以前從未有過心臟問題。部分原因可能是病毒通過ACE2受體直接感染心臟。但是RAS還控制著心臟收縮和血壓。研究人員說，緩激肽風暴可能導致心律失常和低血壓，這在新冠病毒肺炎患者中常見。

緩激肽假說也解釋了新冠病毒肺炎的神經影響，這是該病最令人驚訝和最令人擔憂的一些因素。這些症狀(包括頭暈、癲癇、譫妄和中風)在住院的新冠病毒肺炎患者中出現的比例高達一半。據雅各布森和他的團隊說，在法國進行的核磁共振研究顯示，許多患者的大腦中有血管滲漏的證據。

舒緩激肽——特別是高劑量時——也會導致血腦屏障的破壞。在正常情況下，這個屏障在你的大腦和循環系統的其他部分之間起著過濾器的作用。它讓大腦運轉所需的營養物質和小分子進入，同時將毒素和病原體排除在外，並嚴格控制大腦的內部環境。

如果緩激肽風暴導致血腦屏障被破壞，有害細胞和化合物可能會進入大腦，導致炎症、潛在的腦損傷以及新冠病毒肺炎患者所經歷的許多神經症狀。

雅各布森告訴我，「新冠病毒肺炎患者的許多神經系統症狀可能是由於過量的緩激肽，這是一個合理的假設。據報導，緩激肽確實有可能增加血腦屏障的通透性。此外，類似的神經症狀也在其他疾病中被觀察到，這些疾病是由過量的緩激肽引起的。」

緩激肽水平升高也可能是其他常見新冠病毒肺炎症狀的原因。血管緊張素轉換酶抑制劑——用於治療高血壓的一類藥物——對RAS系統的影響與新冠病毒肺炎類似，即增加緩激肽水平。事實上，雅各布森和他的團隊在他們的論文中指出，「這種病毒在藥理學上扮演著ACE抑制劑的角色」——幾乎直接反映了這些藥物的作用。

新冠病毒肺炎就像一種天然的血管緊張素轉換酶抑制劑一樣，可能會引起與高血壓患者服用降壓藥時相同的效果。

眾所周知，ACE抑制劑會導致乾咳和疲勞，這是新冠病毒肺炎的兩種典型症狀。此外，它們還可能提高血液鉀水平，這一點在患者身上也可以觀察到。研究人員說，ACE抑制劑的副作用和新冠病毒肺炎症狀之間的相似性強化了緩激肽假說。

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ACE抑制劑也會導致味覺和嗅覺的喪失。不過，雅各布森強調，這種症狀更有可能是由於病毒「影響了周圍的嗅覺神經細胞」，而不是緩激肽的直接影響。

儘管緩激肽假說仍是一個新興的理論，它還是解釋了新冠病毒肺炎其他一些看似奇怪的症狀。雅各布森和他的團隊推測，由慢激肽風暴引起的血管滲漏可能是導致「新冠病毒腳趾」的原因。新冠病毒腳趾是指一些患者出現的腳趾腫脹和瘀傷。緩激肽還會擾亂甲狀腺，導致最近在一些患者身上觀察到的甲狀腺症狀。

緩激肽假說也可以解釋該病傳播的一些更廣泛的人口統計學模式。研究人員注意到RAS系統的某些方面是有性連接的，與位於X染色體上的幾個受體的蛋白質有關(比如一個叫做TMSB4X的)。這意味著「女性體內這種蛋白質的含量將是男性的兩倍」，研究人員的數據證實了這一結果。

雅各布森的研究小組在他們的論文中得出結論，這可以解釋新冠病毒肺炎導致的女性死亡率較低的原因，RAS基因的一個突變可能會給女性提供額外的保護來對抗這種疾病。

據同行評議該小組論文的科學家Frank van de Veerdonk、Jos WM van der Meer和Roger Little說，緩激肽假說提供了一個有助於更好地理解新冠病毒肺炎的模型，並為現有的文獻增加了新鮮感。它幾乎可以預測疾病的所有症狀，甚至包括那些一開始是隨機出現的症狀，並進一步為這種疾病提供新的治療方法。

正如雅各布森和他的團隊所指出的，一些藥物針對RAS的各個方面，並且已經獲得FDA的批准用於治療其他病症。它們也可以應用於新冠病毒肺炎的治療。一些藥物，如達那唑、斯坦諾洛爾和ecallantide，可以減少緩激肽的產生，並有可能阻止一場致命的緩激肽風暴。其他的，比如icatibant，可以減少緩激肽的信號，一旦緩激肽已經在體內，就會減弱其作用。

有趣的是，雅各布森的研究小組還認為維生素D可能是一種有用的新冠病毒肺炎藥物。維生素參與RAS系統，並可能通過降低另一種化合物REN的水平而被證明是有用的。同樣，這可以阻止潛在的致命的緩激肽風暴的形成。

研究人員指出，已經證明維生素D有助於患者。這種維生素在櫃檯上就可以買到，大約20%的人缺乏這種維生素。如果維生素確實能有效降低緩激肽風暴的嚴重程度，那麼它可能是一種簡單、相對安全的方法來降低病毒的嚴重程度。

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其他化合物可以治療與緩激肽風暴相關的症狀。例如，Hymecromone可以降低透明質酸的水平，有可能阻止致命的水凝膠在肺部形成。而timbetasin可以模仿研究人員認為保護女性免受更嚴重Covid-19感染的機制。

當然，所有這些潛在的治療方法都是猜測性的，需要在嚴格的受控環境下進行研究，才能確定它們的有效性，並得到更廣泛的應用。

新冠肺炎突出表現在其全球影響的規模和許多症狀的明顯隨機性。醫生們一直在努力了解這種疾病，並提出一個統一的理論來解釋它是如何工作的。儘管還沒有被證實，緩激肽假說提供了這樣一個理論。就像所有好的假設一樣，它也提供了具體的、可驗證的預測——在這種情況下，可以為真正的病人提供緩解的實際藥物。

研究人員很快指出，「任何這些藥物幹預措施的測試都應該在精心設計的臨床試驗中進行。」對於這個過程的下一步，雅各布森很清楚：」我們必須把這個信息傳出去。」

他的團隊的發現不能治癒新冠肺炎。但是，如果它指出的治療在臨床中得到證實，那麼以緩激肽假說為指導的幹預可以大大減少病人的痛苦，並有可能挽救更多生命。

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