【精彩回顧】「CSCB細胞死亡研究分會」Webinar第五期精華紀要

2020-11-28 澎湃新聞

【精彩回顧】「CSCB細胞死亡研究分會」Webinar第五期精華紀要

2020-11-24 17:06 來源:澎湃新聞·澎湃號·政務

2020年11月20日晚上7:00,中國細胞生物學學會細胞死亡研究分會開展線上學術交流系列講座第五期,本期講座通過線上平臺「騰訊會議」進行,主講人為廈門大學醫學院助理教授楊章華博士,本期講座由李繼喜教授和莫瑋教授主持,特邀何蘇丹研究員和張端午教授作為點評嘉賓,共同探討解除程序性細胞壞死抑制作用的天然機制。

程序性細胞壞死(necroptosis)的過程,如果常關注細胞死亡領域的人大家一定都很清楚,死亡信號包括來自細胞外的,諸如腫瘤壞死因子(TNF),細胞內源性的,包括內源性逆轉錄病毒(ERVs),寄生細胞內病毒增殖過程的副產物(DVGs)。TNF介導的細胞程序性壞死是最為廣泛了解的,但是通常在誘導這條細胞程序性壞死的過程中通常需要用z-VAD等caspase抑制劑去解除凋亡蛋白caspase-8對於細胞程序性壞死的抑制。在體內或者細胞內是否存在一系列的天然機制去解除這麼一個抑制作用呢?本期講座中,楊章華博士對其在今年10月15日在Molecular Cell雜誌上發表的題為「A Non-canonical PDK1-RSK Signal Diminishes Procaspase-8-Mediated Necroptosis Blockade」的研究文章進行了系統的介紹,揭示了非經典的PDK1-RSK信號軸是細胞克服caspase-8對壞死樣凋亡檢驗點的內在機制。

L929是少數幾個可以在TNF單獨誘導下發生程序性細胞壞死的細胞系,這暗示了存在一條內源的信號通路去抑制了caspase-8的活性。楊章華博士發現了一個能夠極大影響caspase-8酶活性的磷酸化位點—T265,並且他們在TNF誘導的細胞壞死和TNF誘導的SIRS小鼠模型的盲腸組織中都檢測到了caspase-8 T265位點的磷酸化。通過細胞上的回補實驗和基因敲入突變的小鼠模型,發現T265A這種組成型的非磷酸化狀態的caspase-8不再被抑制從而顯示出細胞和相對應組織對於壞死的不敏感,而caspase-8組成型模擬磷酸化的突變會導致如同caspase-8酶活性突變的胚胎致死。通過資料庫檢索發現在人的caspase-8上的T263位點能夠被RSK2磷酸化,這是一個屬於RSK激酶家族,具有高度同源性的蛋白激酶。缺失RSK的細胞中壞死小體極不穩定,其TNF誘導的壞死樣凋亡信號的響應顯著減弱;而過表達RSK的細胞無需額外抑制caspase-8 (caspase抑制劑zVAD)即可發生TNF誘導的壞死樣凋亡,表明RSK一定程度上可以替代z-VAD促進壞死樣凋亡的效果。在經典的信號通路中,RSK的激活依賴於ERK和PDK的雙重磷酸化。TNF誘導壞死樣凋亡過程中,RSK對caspase-8的磷酸化不依賴於RSK的C端激酶結構域以及ERK;RSK的N端激酶結構域被PDK1通過一種全新的非經典的方式激活,並執行磷酸化caspase-8的功能。RSK的N端激酶結構域抑制劑BI-D1870顯著減弱小鼠組織中的壞死樣凋亡,極大地緩解由壞死樣凋亡造成的組織損傷和小鼠死亡。這為治療壞死樣凋亡相關疾病提供了一個全新的可能靶點。

本次研討會中,參會人員對RSK對於程序性細胞壞死調控的組織特異性,分子機制上的時效性,上遊信號可能存在的調控機制以及解除對於程序性壞死的抑制的生理意義等問題展開了積極的探討,氛圍活躍,討論熱烈,圓滿結束。

下期講座預告

主講人:葛亮

講座主題:A translocation pathway for vesicle -mediated unconventional protein secretion.(Cell, 2020)

來源:CSCB細胞死亡研究分會

1980-2020

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原標題:《【精彩回顧】「CSCB細胞死亡研究分會」Webinar第五期精華紀要》

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